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		<title>4jp9 - Revision history</title>
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		<title>OCA at 18:03, 4 August 2016</title>
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		<title>OCA at 15:09, 21 December 2014</title>
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;{{ABSTRACT_PUBMED_23537249}}&lt;/del&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;== Structural highlights ==&lt;/ins&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;A hallmark of Alzheimer's disease is the brain deposition of amyloid beta (Ass), a peptide of 36-43 amino acids that is likely a primary driver of neurodegeneration. Ass is produced by the sequential cleavage of APP by BACE1 and gamma-secretase; therefore, inhibition of BACE1 represents an attractive therapeutic target to slow or prevent Alzheimer's disease. Herein we describe BACE1 inhibitors with limited molecular flexibility and molecular weight that decrease CSF Ass in vivo, despite efflux. Starting with spirocycle 1a, we explore structure activity relationships of core changes, P3 moieties and Asp binding functional groups in order to optimize BACE1 affinity, cathepsin D selectivity, and blood-brain barrier (BBB) penetration. Using wild type guinea pig and rat, we demonstrate a PK/PD relationship between free drug concentrations in the brain and CSF Ass lowering. Optimization of brain exposure led to the discovery of (R)-50 which reduced CSF Ass in rodents and in monkey.&lt;/ins&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;==Function==&lt;/del&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Spirocyclic ss-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors&lt;/ins&gt;: &lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;From Hit to Lowering &lt;/ins&gt;of &lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Cerebrospinal Fluid &lt;/ins&gt;(&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;CSF&lt;/ins&gt;) &lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Amyloid Beta in a Higher Species&lt;/ins&gt;.,&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Hunt KW&lt;/ins&gt;, &lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Cook AW&lt;/ins&gt;, &lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Watts RJ, Clark CT, Vigers G, Smith D, Metcalf AT, Gunawardana IW, Burkard M, Cox AA, Geck&lt;/ins&gt;-&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Do M, Dutcher D, Thomas AA, Rana S, Kallan NC, Delisle RK, Rizzi JP, Regal K, Sammond D, Groneberg R, Siu M, Purkey H, Lyssikatos JP, Marlow A, Liu X, Tang TP J Med Chem. 2013 Mar 28&lt;/ins&gt;. PMID:&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;23537249&lt;/ins&gt;&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;23537249&lt;/ins&gt;&amp;lt;/ref&amp;gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;[[http&lt;/del&gt;:&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;//www.uniprot.org/uniprot/BACE1_HUMAN BACE1_HUMAN]] Responsible for the proteolytic processing &lt;/del&gt;of &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;the amyloid precursor protein &lt;/del&gt;(&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;APP&lt;/del&gt;). &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Cleaves at the N-terminus of the A-beta peptide sequence&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;between residues 671 and 672 of APP&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;leads to the generation and extracellular release of beta-cleaved soluble APP&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;and a corresponding cell&lt;/del&gt;-&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;associated C-terminal fragment which is later released by gamma-secretase&lt;/del&gt;.&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;&amp;lt;ref&amp;gt;&lt;/del&gt;PMID:&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;10677483&amp;lt;/ref&amp;gt; &lt;/del&gt;&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;20354142&lt;/del&gt;&amp;lt;/ref&amp;gt; &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt; &lt;/del&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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		<title>OCA at 05:13, 23 October 2013</title>
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		<title>OCA at 22:51, 10 April 2013</title>
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		<title>OCA at 00:57, 4 April 2013</title>
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		<title>OCA: Protected &quot;4jp9&quot; [edit=sysop:move=sysop]</title>
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		<title>OCA: New page: '''Unreleased structure'''  The entry 4jp9 is ON HOLD   Authors: Vigers, G.P.A, Smith, D.  Description: Spirocyclic Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors</title>
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