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		<title>1gj8 - Revision history</title>
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			<title>OCA at 23:32, 27 December 2023</title>
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			<pubDate>Wed, 27 Dec 2023 23:32:57 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 11:02, 31 March 2021</title>
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			<pubDate>Wed, 31 Mar 2021 11:02:11 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 08:03, 26 June 2019</title>
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			<pubDate>Wed, 26 Jun 2019 08:03:49 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 04:34, 21 September 2017</title>
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			<pubDate>Fri, 11 Sep 2015 16:37:14 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 18:21, 22 December 2014</title>
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			<pubDate>Mon, 22 Dec 2014 18:21:46 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 13:55, 29 September 2014</title>
			<link>http://52.214.119.220/wiki/index.php?title=1gj8&amp;diff=2009702&amp;oldid=prev</link>
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&lt;tr&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;BACKGROUND: Involved or implicated in a wide spectrum of diseases, trypsin-like serine proteases comprise well studied drug targets and anti-targets that can be subdivided into two major classes. In one class there is a serine at position 190 at the S1 site, as in urokinase type plasminogen activator (urokinase or uPA) and factor VIIa, and in the other there is an alanine at 190, as in tissue type plasminogen activator (tPA) and factor Xa. A hydrogen bond unique to Ser190 protease-arylamidine complexes between O gamma(Ser190) and the inhibitor amidine confers an intrinsic preference for such inhibitors toward Ser190 proteases over Ala190 counterparts. RESULTS: Based on the structural differences between the S1 sites of Ser190 and Ala190 protease-arylamidine complexes, we amplified the selectivity of amidine inhibitors toward uPA and against tPA, by factors as high as 220-fold, by incorporating a halo group ortho to the amidine of a lead inhibitor scaffold. Comparison of K(i) values of such halo-substituted and parent inhibitors toward a panel of Ser190 and Ala190 proteases demonstrates pronounced selectivity of the halo analogs for Ser190 proteases over Ala190 counterparts. Crystal structures of Ser190 proteases, uPA and trypsin, and of an Ala190 counterpart, thrombin, bound by a set of ortho (halo, amidino) aryl inhibitors and of non-halo parents reveal the structural basis of the exquisite selectivity and validate the design principle. CONCLUSIONS: Remarkable selectivity enhancements of exceptionally small inhibitors are achieved toward the uPA target over the highly similar tPA anti-target through a single atom substitution on an otherwise relatively non-selective scaffold. Overall selectivities for uPA over tPA as high as 980-fold at physiological pH were realized. The increase in selectivity results from the displacement of a single bound water molecule common to the S1 site of both the uPA target and the tPA anti-target because of the ensuing deficit in hydrogen bonding of the arylamidine inhibitor when bound in the Ala190 protease anti-target.&lt;/ins&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;[[http://www.uniprot.org/uniprot/UROK_HUMAN UROK_HUMAN]] Defects in PLAU are &lt;/del&gt;the &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;cause &lt;/del&gt;of &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Quebec platelet disorder (QPD) [MIM:[http://omim.org/entry/601709 601709]]. QPD is an autosomal dominant bleeding disorder due to a gain&lt;/del&gt;-&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;of-function defect in fibrinolysis&lt;/del&gt;. &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Although affected individuals do not exhibit systemic fibrinolysis&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;they show delayed onset bleeding after challenge&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;such as surgery. The hallmark of the disorder is markedly increased PLAU levels within platelets&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;which causes intraplatelet plasmin generation and secondary degradation of alpha&lt;/del&gt;-&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;granule proteins&lt;/del&gt;.&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;20007542&lt;/del&gt;&amp;lt;/ref&amp;gt; &lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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			<pubDate>Mon, 29 Sep 2014 13:55:20 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 22:53, 24 March 2013</title>
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			<pubDate>Sun, 24 Mar 2013 22:53:50 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA at 20:20, 20 October 2012</title>
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			<pubDate>Sat, 20 Oct 2012 20:20:50 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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			<title>OCA: Protected &quot;1gj8&quot; [edit=sysop:move=sysop]</title>
			<link>http://52.214.119.220/wiki/index.php?title=1gj8&amp;diff=1499669&amp;oldid=prev</link>
			<description>&lt;p&gt;Protected &amp;quot;&lt;a href=&quot;/wiki/index.php/1gj8&quot; title=&quot;1gj8&quot;&gt;1gj8&lt;/a&gt;&amp;quot; [edit=sysop:move=sysop]&lt;/p&gt;

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			&lt;/tr&gt;
		&lt;/table&gt;</description>
			<pubDate>Fri, 27 Jul 2012 10:09:58 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1gj8</comments>		</item>
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