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		<title>1y2c - Revision history</title>
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			<title>OCA at 08:54, 14 February 2024</title>
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;== Publication Abstract from PubMed ==&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) comprise a large family of enzymes that regulate a variety of cellular processes. We describe a family of potent PDE4 inhibitors discovered using an efficient method for scaffold-based drug design. This method involves an iterative approach starting with low-affinity screening of compounds followed by high-throughput cocrystallography to reveal the molecular basis underlying the activity of the newly identified compounds. Through detailed structural analysis of the interaction of the initially discovered pyrazole carboxylic ester scaffold with PDE4D using X-ray crystallography, we identified three sites of chemical substitution and designed small selective libraries of scaffold derivatives with modifications at these sites. A 4,000-fold increase in the potency of this PDE4 inhibitor was achieved after only two rounds of chemical synthesis and the structural analysis of seven pyrazole derivatives bound to PDE4B or PDE4D, revealing the robustness of this approach for identifying new inhibitors that can be further developed into drug candidates.&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;A family of phosphodiesterase inhibitors discovered by cocrystallography and scaffold-based drug design.,Card GL, Blasdel L, England BP, Zhang C, Suzuki Y, Gillette S, Fong D, Ibrahim PN, Artis DR, Bollag G, Milburn MV, Kim SH, Schlessinger J, Zhang KY Nat Biotechnol. 2005 Feb;23(2):201-7. Epub 2005 Jan 30. PMID:15685167&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:15685167&amp;lt;/ref&amp;gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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			<pubDate>Wed, 14 Feb 2024 08:54:33 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 10:30, 6 January 2021</title>
			<link>http://52.214.119.220/wiki/index.php?title=1y2c&amp;diff=3340719&amp;oldid=prev</link>
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			<pubDate>Wed, 06 Jan 2021 10:30:40 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 07:26, 18 April 2018</title>
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			<pubDate>Wed, 18 Apr 2018 07:26:05 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 10:08, 11 September 2015</title>
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			<pubDate>Fri, 11 Sep 2015 10:08:45 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 10:29, 8 January 2015</title>
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			<pubDate>Thu, 08 Jan 2015 10:29:34 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 21:59, 29 September 2014</title>
			<link>http://52.214.119.220/wiki/index.php?title=1y2c&amp;diff=2018748&amp;oldid=prev</link>
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;[[http://www.uniprot.org/uniprot/PDE4D_HUMAN PDE4D_HUMAN]] Note=Genetic variations in PDE4D might be associated with susceptibility to stroke. PubMed:17006457 states that association with stroke has to be considered with caution.  Defects in PDE4D are the cause &lt;/del&gt;of &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;acrodysostosis type 2, with or without hormone resistance (ACRDYS2) [MIM:[http://omim.org/entry/614613 614613]]. ACRDYS2 is a pleiotropic disorder characterized &lt;/del&gt;by &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;skeletal, endocrine, &lt;/del&gt;and &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;neurological abnormalities&lt;/del&gt;. &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Skeletal features include brachycephaly&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;midface hypoplasia with a small upturned nose&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;brachydactyly&lt;/del&gt;, &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;and lumbar spinal stenosis&lt;/del&gt;. &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Endocrine abnormalities include hypothyroidism and hypogonadism in males and irregular menses in females&lt;/del&gt;. &lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;Developmental disability is a common finding but is variable in severity and can be associated with significant behavioral problems&lt;/del&gt;.&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:&lt;del style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;22464250&lt;/del&gt;&amp;lt;/ref&amp;gt; &lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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			<pubDate>Mon, 29 Sep 2014 21:59:57 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 07:02, 25 March 2013</title>
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			<pubDate>Mon, 25 Mar 2013 07:02:33 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 18:03, 20 October 2012</title>
			<link>http://52.214.119.220/wiki/index.php?title=1y2c&amp;diff=1574735&amp;oldid=prev</link>
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			<pubDate>Sat, 20 Oct 2012 18:03:41 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA: Protected &quot;1y2c&quot; [edit=sysop:move=sysop]</title>
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			<description>&lt;p&gt;Protected &amp;quot;&lt;a href=&quot;/wiki/index.php/1y2c&quot; title=&quot;1y2c&quot;&gt;1y2c&lt;/a&gt;&amp;quot; [edit=sysop:move=sysop]&lt;/p&gt;

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			<pubDate>Fri, 27 Jul 2012 02:51:11 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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			<title>OCA at 02:51, 27 July 2012</title>
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;or leave the SCENE parameter empty for the default display.&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;===Catalytic Domain Of Human Phosphodiesterase 4D In Complex With 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester===&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;===Catalytic Domain Of Human Phosphodiesterase 4D In Complex With 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester===&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt; &lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #eee; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;+&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #cfc; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;&lt;ins style=&quot;color: red; font-weight: bold; text-decoration: none;&quot;&gt;*[[Phosphodiesterase|Phosphodiesterase]]&lt;/ins&gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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			<pubDate>Fri, 27 Jul 2012 02:51:09 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:1y2c</comments>		</item>
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