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		<title>5ecx - Revision history</title>
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			<title>OCA at 12:28, 6 March 2024</title>
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;Multidrug-resistant Enterobacteriaceae, notably Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae, have become major health concerns worldwide. Resistance to effective therapeutics is often carried by class I and II integrons that can confer insensitivity to carbapenems, extended spectrum beta-lactamases, the antifolate trimethoprim, fluoroquinolones, and aminoglycosides. Specifically of interest to the study here, a prevalent gene (dfrA1) coding for an insensitive dihydrofolate reductase (DHFR) confers 190- or 1000-fold resistance to trimethoprim for K. pneumoniae and E. coli, respectively. Attaining inhibition of both the wild-type and resistant forms of the enzyme is critical for new antifolates. For several years, we have been developing the propargyl-linked antifolates (PLAs) as effective inhibitors against trimethoprim-resistant DHFR enzymes. Here, we show that the PLAs are active against both the wild-type and DfrA1 DHFR proteins. We report two high-resolution crystal structures of DfrA1 bound to potent PLAs. The structure-activity relationships and crystal structures will be critical in driving the design of broadly active inhibitors against wild-type and resistant DHFR.&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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&lt;tr&gt;&lt;td class='diff-marker'&gt;-&lt;/td&gt;&lt;td style=&quot;background: #ffa; color:black; font-size: smaller;&quot;&gt;&lt;div&gt;Crystal Structures of Trimethoprim-Resistant DfrA1 Rationalize Potent Inhibition by Propargyl-Linked Antifolates.,Lombardo MN, G-Dayanandan N, Wright DL, Anderson AC ACS Infect Dis. 2016 Feb 12;2(2):149-56. doi: 10.1021/acsinfecdis.5b00129. Epub, 2016 Jan 4. PMID:27624966&amp;lt;ref&amp;gt;PMID:27624966&amp;lt;/ref&amp;gt;&lt;/div&gt;&lt;/td&gt;&lt;td colspan=&quot;2&quot;&gt;&amp;nbsp;&lt;/td&gt;&lt;/tr&gt;
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			<pubDate>Wed, 06 Mar 2024 12:28:08 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 06:21, 5 July 2023</title>
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			<pubDate>Wed, 11 Dec 2019 16:06:31 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 06:19, 18 April 2018</title>
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			<pubDate>Wed, 18 Apr 2018 06:19:32 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 12:37, 6 November 2017</title>
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			<pubDate>Mon, 06 Nov 2017 12:37:50 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 06:55, 26 July 2016</title>
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			<pubDate>Tue, 26 Jul 2016 06:55:01 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 15:51, 1 June 2016</title>
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			<pubDate>Wed, 01 Jun 2016 15:51:44 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA at 14:33, 2 December 2015</title>
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			<pubDate>Wed, 02 Dec 2015 14:33:11 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA: Protected &quot;5ecx&quot; [edit=sysop:move=sysop]</title>
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			<pubDate>Tue, 01 Dec 2015 02:39:42 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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			<title>OCA: New page: '''Unreleased structure'''  The entry 5ecx is ON HOLD   Authors: Lombardo, M.N., Anderson, A.C.  Description: Klebsiella pneumoniae DfrA1 complexed with NADPH and 6-ethyl-5-(3-(6-(pyridin-...</title>
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&lt;p&gt;&lt;b&gt;New page&lt;/b&gt;&lt;/p&gt;&lt;div&gt;'''Unreleased structure'''&lt;br /&gt;
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The entry 5ecx is ON HOLD &lt;br /&gt;
&lt;br /&gt;
Authors: Lombardo, M.N., Anderson, A.C.&lt;br /&gt;
&lt;br /&gt;
Description: Klebsiella pneumoniae DfrA1 complexed with NADPH and 6-ethyl-5-(3-(6-(pyridin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxol-4-yl)but-1-yn-1-yl)pyrimidine-2,4-diamine&lt;br /&gt;
[[Category: Unreleased Structures]]&lt;br /&gt;
[[Category: Anderson, A.C]]&lt;br /&gt;
[[Category: Lombardo, M.N]]&lt;/div&gt;</description>
			<pubDate>Tue, 01 Dec 2015 02:39:40 GMT</pubDate>			<dc:creator>OCA</dc:creator>			<comments>http://52.214.119.220/wiki/index.php/Talk:5ecx</comments>		</item>
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