Die dreidimensionale Struktur des anti-Alzheimer Medikaments Aricept in Komplex mit Azetylcholinesterase
(siehe auch AChE bivalent inhibitors (Part II))
Hintergrund
Mehrere Cholinesterase Inhibitoren werden entweder bereits zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer angewendet oder sind in klinischen Tests. E2020, vermarktet als Aricept, gehört in die Familie der N-Benzylpiperidin acetylcholinesterase (AChE) Inhibitoren, entwickelt, produziert und getestet von der Eisai Firma in Japan. Diese Inhibitoren wurden auf Grund von QSAR Studien entwickelt bevor die 3D Struktur der Torpedo californica AChE (TcAChE) (1ea5) bekannt war. Es zeigt günstige Wirkung in Tiermodellen für cholinergische Unterfunktion und hat eine hohe Affinität für AChE, sowohl von Zitteraal als auch von Maus.
Resultate
Die Röntgenkristallstruktur des E2020-TcAChe Komplexes zeigt E2020 in einer entlang einer Furche, die von einer anionischen Stelle im aktiven Zentrum(), im Bild unten, zu einer peripheren anionischen Stelle (), im Bild oben, verlaueft und begrenzt ist durch aromatische Stapelinteraktionen mit konservierten aromatischen Seitenketten. E2020 interagiert nicht direkt mit der katalytischen Triade oder mit dem Oxyanionloch, sondern nur .
Interpretation
Die Kristallstruktur zeigt a posteriori, dass die Entwicklung von E2020 als potenter Inhibitor der AChE sich mehrere Eigenschaften der Furche im aktiven Zentrum zunutze macht. E2020 hat einerseits hohe Affinität für AChE und andererseits eine hohen Selektivität im Vergleich von AChe und Butyrylcholinesterase (BChE). Die Struktur zeigt außerdem Lücken in der Furche, die nicht von E2020 besetzt sind und Wege aufzeigen, die pharmakologischen Eigenschaften von E2020 zur geeignete Modifikationen weiter zu verbessern.
Über diese Struktur
1EVE hat eine einzige Proteinkette mit folgender Sequenz: Torpedo californica. Der Proteindatenbankeintrag vom Juni 2004 Molecule of the Month über Acetylcholinesterase von David S. Goodsell ist 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Komplette kristallographische Information findet sich bei OCA.
Weitere Resourcen
Fuer weitere Information, siehe: Alzheimer's Disease
Literatur
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299
