Estructura tridimensional de Aricept, un fármaco contra la enfermedad de Alzheimer, unido a la acetilcolinesterasa
(véase tambien AChE bivalent inhibitors (Part II))
Antecedentes
Varios inhibidores de la colinesterasa se utilizan para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en estado avanzado de ensayo clínico. E2020, comercializado como Aricept, pertenece a la numerosa familia de la N-benzilpiperidina, basada en inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE). Aricept ha sido desarrollado, sintetizado y evaluado por la compañía Eisai en el Japón. Estos inhibidores se diseñaron a partir de estudios QSAR, antes de conocerse la estructura tridimensional de la AChE de Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Con este inhibidor se mejora significativamente el rendimiento en modelos animales de hipofunción colinérgica y tiene una alta afinidad por la AChE, uniéndose a concentraciones nanomolares a la AChE tanto de anguila eléctrica como de ratón.
Resultados
La estructura obtenida por difracción de rayos X para el complejo E2020-TcAChE pone de manifiesto que el E2020 tiene una orientación a lo largo de la hendidura del sitio activo, extendiéndose desde el sub-sitio aniónico () del sitio activo, abajo, hasta el sitio aniónico periférico (), arriba, gracias a interacciones de apilamiento con residuos aromáticos conservados. Sin embargo, E2020 no interacciona directamente con la tríada catalítica ni con el 'hueco del oxianión', sino sólo a través de moléculas del disolvente.
Conclusiones
La estructura obtenida con difracción de rayos X muestra, a posteriori, que el diseño de E2020 ha aprovechado varias características importantes de la hendidura del sitio activo de la AChE, produciendo una droga con alta afinidad y alta selectividad, comparada con la butirilcolinesterasa (BChE). Asimismo, delimita huecos dentro de la hendidura que no están ocupados por E2020 y podrían proporcionar sitios para una modificación potencial de E2020 de cara a producir drogas con mejores capacidades farmacológicas.
Acerca de esta estructura
1EVE es una proteína de una sola cadena, procedente de Torpedo californica, con N-acetilglucosamina y E2020 como ligandos (identificadores NAG y E20 en el modelo). Es activa como acetilcolinesterasa, con el número EC 3.1.1.7. Hay información cristalográfica completa en OCA.
También se ilustra, de forma más sencilla, en un artículo 'Molécula del mes' de David S. Goodsell en el Protein Data Bank: Acetylcholinesterase: Molecule of the Month, June 2004.
