Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Russian)

Трёхмерная структура Арицепта, лекарства против болезни Алцгеймера, в комплексе с ацетилхолинэстеразой (см. также Ингибиторы и субстраты ацетилхолинэстеразы)

Введение

Несколько ингибиторов ацетилхолинэстеразы применяются в симптоматическом лечении болезни Алцгеймера, либо находятся на завершающих этапах клинических исследований. E2020, распространяемый под названием Арицепт (Aricept) является представителем большой семьи ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы (АЦХэ, AChE). Арицепт был разработан и синтезирован японской фирмой Эйсай (Eisai Company). Этот ингибитор был создан с помощью исследований QSAR до того, как стала известна трёхмерная структура ацетилхолинэстеразы из электрического ската Torpedo californica (ТкАЦХэ) (1ea5). Арицепт значительно увеличивает холинергическую деятельность у лабораторных животных, активно соревнуясь с ацетилхолином (АЦХ) за связь с ацетилхолинэстеразой в наномолярных концентрациях. Это было продемонстрировано, и на электрических скатах, и на лабораторных мышах.

Результаты

Трёхмерная структура комплекса E2020 с ТкАЦХэ показала, что Арицепт имеет относительно впадины активного центра, распространяясь от анионного подцентра () внизу, к переферическому анионному центру () вверху, с помощью взаимодейстий с эволюционно сохранившимися (консервативными) ароматическими аминокислотами. Однако, E2020 не взаимодействует напрямую с каталитической триадой, а только через .

Выводы

Трёхмерная структура комплекса показала (a posteriori), что разработка E2020 имеет ряд преимуществ во взаимодейстиях с впадиной активного центра. Арицепт имеет большее сродсво с ацетилхолинэстеразой и большую селективность, чем с бутирилхолинэстеразой. Она также показывает пустоты внутри ущелья, которые не заняты E2020 и может обеспечивать дополнительные места для будущих модификаций E2020 с целью создания новых лекарств с улучшенными фармакологическими свойствами.

Об этой структуре

1eve это структура, состоящая из одной белковой цепи с последовательностью из Калифорнийского гнюса (электрического ската) с NAG и E20 в качестве лигандов. Активна как Ацетилхолинэстераза, с EC номером 3.1.1.7. В июне 2004 была объявлена "Молекулой месяца" Давидом С. Гудселлом по теме "Ацетилхолинэстераза" в RCSB PDB (10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6). Полная кристаллографическая информация доступна в OCA.

Дополнительные источники

Для дополнительной информации см. Болезнь Алцгеймера