CFTR (Hebrew)

From Proteopedia

(Difference between revisions)
Jump to: navigation, search
Current revision (20:35, 15 August 2017) (edit) (undo)
 
(109 intermediate revisions not shown.)
Line 1: Line 1:
-
<p dir='rtl'>
+
<div dir=rtl align=right>
-
חלבון CFTR אנושי
+
-
</p>
+
-
<H1 align="center">
+
חלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל. התפקיד העיקרי של חלבון CFTR הינו העברת יוני כלור, העוברים יחד עם מולקולות מים מפנים התא אל החוץ. פגיעה במבנה החלבון CFTR ,עקב מוטציה בגן האחראי על ביטוי החלבון, גורמת למחלה הנקראת Cystic Fibrosis.
-
מבנה החלבון
+
-
</H1>
+
-
<p dir='rtl'>
+
-
המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.
+
-
על ידי השוואת רצף חלבון CFTR עם טרנספורטרים ABC ידועים אחרים, מודלים המתארים את המבנה של CFTR הוצעו.
+
-
CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480 חומצות אמינו. בחלבון יש מחמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, כל אחד עם שישה תוחלת של סלילים אלפא (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר המקשר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה. NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) מקשרים ל- ATP וגורמים להידרוליזה של מולקולת ATP.
+
-
הערוץ יוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD.
+
-
הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישורPDZ .
+
-
</p>
+
-
<H1 align="center">
+
</div>
-
פעילות ביולוגית של החלבון
+
-
</H1>
+
-
<p dir='rtl'>
+
-
חלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ראות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים האלו מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות, אניונים על פני קרום התא.
+
-
התפקיד העיקרי של חלבון CFTR הינו ערוץ יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים.
+
-
יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.
+
-
</p>
+
-
<H1 align="center">
 
-
מוטציות בחלבון הגומות למחלות
 
-
</H1>
 
-
<p dir='rtl'>
 
-
אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2.
 
-
במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb.
 
-
עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו פנילאלנין (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה.
 
-
התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון. מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין.
+
<div dir=rtl align=right>
 +
== מבנה החלבון ==
-
מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.
+
CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480 חומצות אמינו.
-
באנשים בריאים תאי האפיתל מפרישים ריר מימי שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות.
+
לחלבון מבנה , הכולל גם סלילי אלפא וגם משטחי בטא.
-
+
-
במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים.
+
המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.
-
מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול. בשנים האחרונות, קשרו מחקרים את המוטציה CFTR-T5, לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן.
+
 +
הוצעו מודלים מתאימים של CFTR, על בסיס השוואת מבנה טרנספורטרים מסוג ABC, לאחר השוואת הרצף שלהם בשיטות ביואינפורמטיות.
-
למחלת CF יש סימפטומים אופייניים:
+
היות ולא נמצא מבנהו המלא של החלבון, אנו רואים כאן מקטע, המכיל 229 <scene name='CFTR_(Hebrew)/Amino_acid_colors/1'>חומצות אמינו</scene>. מקטע זה מיכל <scene name='CFTR_(Hebrew)/Chains_a_b/1'>שתי שרשראות</scene> A- בירוק, ו-B בצהוב.
-
 נשימה כבדה ושיעול כרוני
+
-
 זיהומים בסינוסים ובפוליפים
+
-
 זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה ובמיוחד בדלקת ריאות
+
-
 ייצור עודף של ריר
+
-
 צמיחה ועטה
+
-
 צואה דלילה ושומנית
+
-
 עור שטעמו מלוח
+
-
ניתן לאבחן את המחלה CF על ידי בדיקת מעבדה מסוימת הבודקת ריכוז המלח בזיעה. רמות גבוהות במיוחד יכולות להצביע על CF.
+
ניתן לראות <scene name='CFTR_(Hebrew)/Colored_alpha_and_beta/1'>כאן</scene> את סלילי אלפא באדום וסלילי בטא בכחול.
 +
</div>
-
</p>
+
<div dir=rtl align=right>
 +
בחלבון יש חמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, ואיזורים פעילים, (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר הקושר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה.
 +
NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) קושרים ATP ומאפשרים הידרוליזה של מולקולות ATP. הערוץ היוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD.
 +
הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור PDZ.
-
-->
+
[http://wonglab.seas.ucla.edu/glossary/cf/CFTRdiagramLarge.gif איור של התעלה]
-
== מבנה החלבון ==
+
-
<div dir=rtl align=right>
+
-
המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסויי. הסיבה לכך היא שיש קושי רב לגבש חלבונים ממברנליים כגוןCFTR , כיוון שהם כוללים אזורים הידרופוביים משמעותיים.
 
-
בערך זה אנו מציגים חלק מהחלבון, [שמבנהו גובש ונבדק]http://www.rcsb.org/pdb/explore/remediatedChain.do?structureId=2PZE&params.annotationsStr=Single%20Nucleotide%20Polymorphism%20(SNP),DSSP&chainId=A]]:
+
</div>
-
229 AA
+
<Structure load='2pze' size='400' frame='true' align='left' caption='Minimal human CFTR first nucleotide binding domain as a head-to-tail dimer' scene='Insert optional scene name here' />
-
הנמצאים בעמדות 387-646
+
<div dir=rtl align=right>
 +
== פעילות ביולוגית של החלבון ==
-
בדיקות רנטגן (X-ray) וקריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.
+
החלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ריאות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים אלה מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות ואניונים על פני קרום התא.
-
על ידי השוואת רצף חלבון CFTR עם חלבוני טרנספורטר ABC ידועים אחרים, הוצעו מודלים המתארים את המבנה של CFTR.
+
התפקיד העיקרי של חלבון CFTR העברת יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים. יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.
-
CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480 חומצות אמינו. בחלבון קיימים חמישה אזורים פונקציאונליים : שני אזורים
+
<scene name='CFTR_(Hebrew)/Atp_binding_domain/1'>אתר קישור ATP בחלבון</scene> - תואם חלבונים דומים המשמשים כטרנספורטרים.
-
טרנסממברנליים, כל אחד מכיל שישה סלילי אלפא (MSD1, MSD2) היוצרים את ערוץ יון כלוריד ; הם מחוברים לאתר הקושר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה.
+
-
NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים .שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) מקשרים ל-ATP וגורמים להידרוליזה של מולקולת ATP.
+
</div>
-
הערוץ יוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD.
+
<div dir=rtl align=right>
-
הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור עם PDZ .
+
 +
== מוטציות בחלבון הגורמות למחלות ==
-
</div>
+
אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2. במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb. עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו <scene name='CFTR_(Hebrew)/F508/1'>פנילאלאנין</scene> (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה. התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון.
-
== פעילות ביולוגית של החלבון ==
+
הוצעו '''מודלים של קיפול החלבון''':
-
<div dir=rtl align=right>
+
חלבון סינטטי המתאר <scene name='CFTR_(Hebrew)/Phenylalanine_included/3'>קיפול נכון</scene> של האיזור עם פנילאלאנין
-
חלבון CFTR נמצא בממברנה שלתאי האפיתל המרפדים ריאות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור.
+
חלבון סינטטי המתאר <scene name='CFTR_(Hebrew)/Deletion/2'>קיפול לא נכון</scene> של האיזור ללא פנילאלאנין
-
CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC(ATP-binding cassette). חלבונים אלו מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים,פוספטים אנאורגניים, כלוריד, קטיוני מתכות, אניונים על פני קרום התא.
+
מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין. מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.
-
התפקיד העיקרי של חלבון CFTR הינו העברת יוני כלור, העוברים יחד עם מולקולת מים,מפנים התא אל החוץ.
+
[http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/220px-Autorecessive.svg.png איור של תורשת האללים הפגומים במחלת הCF]
-
שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR מווסתים על ידי ATP , הגורמים לפתיחה וסגירה של התעלה למעבר האניונים לפי מפל
 
-
הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים.
 
-
יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.
 
-
</div>
+
באנשים בריאים, תאי האפיתל מפרישים ריר מימי, שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות. במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים. מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול.
-
== מוטציות בחלבון ==
 
-
<div dir=rtl align=right>
+
[http://www.medindia.net/patients/patientinfo/images/cystic-fibrosis-organ.jpg איור, המתאר את האיברים הנפגעים במחלת CF]:
-
סיסטיקפיברוזיס היא מחלה תורשתית רצסיבית, הנגרמת כתוצאה ממוטציה על כרומוזום מספר שבע.
 
-
החלבון הפגום נקרא על שם המחלה - CFTR ("וָסָת הולכה טרנסממברני של סיסטיק פיברוזיס", Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).הגן, אשר שינוי בו מהרצף הסטנדרטי מקודד לחלבון הפגום, התגלה בשנת 1989. מאז נתגלו מעל 1,000 מוטציות שיצרו אללים הגורמים למחלה, כל אחד מופיע בחולה אחר וגורם לפנוטיפ שונה במקצת אצל החולה.
 
-
האלל השכיח ביותר בארצות הברית, המופיע אצל 70% מהחולים, מקודד לרצף חומצות אמינו עם חוסר בחומצת אמינו בודדת מהרצף - פנילאלנין. מוטציה זו נקראית delta F508.
 
-
במוטציה זו, החלבון המגיע לER מזוהה כמקופל באופן לא תקין, ומסומן לפירוק. כתוצאה החלבון לא מגיע לעולם לממברנת התא.
 
-
המוטציה שיצרה את האלל הנפוץ ביותר בישראל היא מוטציה מסוג מוטציות STOP, הגורמות לעצירה ברצף יצירת החלבון, כך שהוא לא מגיע למבנה המלא שלו. באללים אחרים החלבון יושב בממברנה כראוי, אך לא מסוגל להיקשר ליוני הכלור על-מנת להעבירם.
+
בשנים האחרונות, קשרו מחקרים את המוטציה CFTR-T5, לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן. למחלת CF יש סימפטומים אופייניים:
-
גם מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול. בשנים האחרונות, קשרו מחקרים את המוטציהCFTR-T5, לאי ספיקת לב לבאקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן.
 
-
[[Image:http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/Gifs/CFTRdel4.gif]]
 
 +
- נשימה כבדה ושיעול כרוני
 +
 +
- זיהומים בסינוסים ובפוליפים
-
</div>
+
- זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה ובמיוחד בדלקת ריאות
-
1CKW and 1CKZ - PDB entries for synthetic peptide structures based on CFTR's delta F508 region. These peptides (25 amino acids long) contain the Phe 508 deletion.
+
- ייצור עודף של ריר
-
1CKX and 1CKY - PDB entries for synthetic peptide structures based on CFTR's delta F508 region. These peptides (26 amino acids long) contain the Phe 508 residue.
+
- צמיחה מועטה
-
== מחלות הקשורות למוטציות בחלבון ==
+
- צואה דלילה ושומנית
 +
עור שטעמו מלוח ניתן לאבחן את המחלה CF על ידי בדיקת מעבדה מסוימת הבודקת ריכוז המלח בזיעה. רמות גבוהות במיוחד יכולות להצביע על CF.
-
<Structure load='2pze' size='500' frame='true' align='right' caption='Minimal human CFTR first nucleotide binding domain as a head-to-tail dimer' scene='Insert optional scene name here' />
 
- 
-
<scene name='CFTR_(Hebrew)/Deletion/2'>Deletion scene</scene>
 
-
<scene name='CFTR_(Hebrew)/Phenylalanine_included/3'>Phenylalanine included</scene>
 
 +
</div>
 +
<div dir=rtl align=right>
 +
== קישורים ==
קישור לדף עבודה לתלמיד
קישור לדף עבודה לתלמיד
 +
[http://proteopedia.org/wiki/images/a/a4/CFTR_Ex.doc דף עבודה לתלמיד]
 +
קישור של דף למורה
קישור של דף למורה
-
</div>
+
 
 +
לעיון נוסף:
 +
 
 +
[http://stwww.weizmann.ac.il/g-bio/bioinfo/activities/act3_p1.asp ביואינפרמטיקה בשירות הביוטכנולוגיה - פעילות בנושא ציסטיק פיברוזיס]
[http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/cftr.shtml The Gene Associated with Cystic Fibrosis]
[http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/posters/chromosome/cftr.shtml The Gene Associated with Cystic Fibrosis]
[http://www.uniprot.org/uniprot/P13569 Swiss prot]
[http://www.uniprot.org/uniprot/P13569 Swiss prot]
-
--<
+
 
 +
</div>

Current revision

חלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל. התפקיד העיקרי של חלבון CFTR הינו העברת יוני כלור, העוברים יחד עם מולקולות מים מפנים התא אל החוץ. פגיעה במבנה החלבון CFTR ,עקב מוטציה בגן האחראי על ביטוי החלבון, גורמת למחלה הנקראת Cystic Fibrosis.


Contents

מבנה החלבון

CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480 חומצות אמינו. לחלבון מבנה , הכולל גם סלילי אלפא וגם משטחי בטא.

המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.

הוצעו מודלים מתאימים של CFTR, על בסיס השוואת מבנה טרנספורטרים מסוג ABC, לאחר השוואת הרצף שלהם בשיטות ביואינפורמטיות.

היות ולא נמצא מבנהו המלא של החלבון, אנו רואים כאן מקטע, המכיל 229 . מקטע זה מיכל A- בירוק, ו-B בצהוב.

ניתן לראות את סלילי אלפא באדום וסלילי בטא בכחול.

בחלבון יש חמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, ואיזורים פעילים, (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר הקושר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה. NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) קושרים ATP ומאפשרים הידרוליזה של מולקולות ATP. הערוץ היוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD. הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור PDZ.


איור של התעלה


Minimal human CFTR first nucleotide binding domain as a head-to-tail dimer

Drag the structure with the mouse to rotate

פעילות ביולוגית של החלבון

החלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ריאות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים אלה מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות ואניונים על פני קרום התא. התפקיד העיקרי של חלבון CFTR העברת יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים. יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.

- תואם חלבונים דומים המשמשים כטרנספורטרים.

מוטציות בחלבון הגורמות למחלות

אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2. במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb. עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה. התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון.

הוצעו מודלים של קיפול החלבון:

חלבון סינטטי המתאר של האיזור עם פנילאלאנין

חלבון סינטטי המתאר של האיזור ללא פנילאלאנין

מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין. מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.

איור של תורשת האללים הפגומים במחלת הCF


באנשים בריאים, תאי האפיתל מפרישים ריר מימי, שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות. במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים. מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול.


איור, המתאר את האיברים הנפגעים במחלת CF:



בשנים האחרונות, קשרו מחקרים את המוטציה CFTR-T5, לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן. למחלת CF יש סימפטומים אופייניים:


- נשימה כבדה ושיעול כרוני

- זיהומים בסינוסים ובפוליפים

- זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה ובמיוחד בדלקת ריאות

- ייצור עודף של ריר

- צמיחה מועטה

- צואה דלילה ושומנית

עור שטעמו מלוח ניתן לאבחן את המחלה CF על ידי בדיקת מעבדה מסוימת הבודקת ריכוז המלח בזיעה. רמות גבוהות במיוחד יכולות להצביע על CF.


קישורים

קישור לדף עבודה לתלמיד דף עבודה לתלמיד

קישור של דף למורה


לעיון נוסף:

ביואינפרמטיקה בשירות הביוטכנולוגיה - פעילות בנושא ציסטיק פיברוזיס

The Gene Associated with Cystic Fibrosis

Swiss prot

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Anna Nosko-Khazan, Dvir Dahary, Orna Dahan, Shany Doron

Retrieved from "http://52.214.119.220/wiki/index.php/CFTR_%28Hebrew%29"
Personal tools