HUMAN GROWTH HORMONE (HEBREW)

סומטוטרופין או הורמון גדילה (-Human Growth Hormone, Somatotropin) הוא הורמון פפטידי המופרש בבלוטת יותרת המוח -היפופיזה. בלוטת ההיפופיזה גורמת להפרשה אנדוקרינית של הורמונים פפטידים (מסומנת בנקודה אדומה בתמונה מספר 1). תפקידו, בין היתר, לווסת ייצור חלבונים ולהמריץ את ייצור פקטור הגדילה האחראי לגדילה אצל ילדים-IGF-1 .(עוד על ההורמון IGF-1)
הורמון הגדילה מופרש במהלך כל שנות החיים. מחסור בהורמון זה אצל ילדים עלול לגרום לעצירת הגדילה, ולקומה נמוכה. עודף בהורמון עלול לגרום לקומה גבוהה וענקות או לאקרומגליה. (גידול שפיר הגורם להפרשת עודף של הורמון זה. לקריאה נוספת: אקרומגליה בויקיפדיה) . החל מגיל 21 יורדת הכמות המופרשת ממנו בכ-14% בכל עשור. נוסף על תפקידו בוויסות הגדילה הוא משפיע על ויסות היחס בין רקמת השומן לרקמת השריר בגוף ועל חילוף החומרים. ההפרשה של ההורמון היא פולסטיבית (בפולסים)- ההורמון מופרש יותר בלילה ולאחר השינה, אולם גם במהלך היום קיימים פולסים בהם ההורמון משתחרר.

תמונה מספר 1: מוח אדם. בלוטת ההיפופיזה מסומנת בנקודה אדומה

מבנה

החלבון בנוי מפפטיד שלם שאורכו 191 חומצות אמינו ומשקלו 22 קילו דלתון (kDa). . ההורמון מיוצר כחלבון ראשוני באורך של 217 חומצות אמינו המכיל פפטידי אות (signal peptide) באורך 26 חומצות אמינו הממוקם בקצה ה-N של החלבון. חלק זה נחתך בתהליך שיפעול ההורמון. המבנה המוצג בערך זה גובש ללא אזור פפטידי האות.
פפטידי אות מסייעים להנחות את החלבון הבוגר אל מחוץ לקרום התא ונחתכים ממנו לפני שהוא יוצא. בהורמון הגדילה פפטיד האות פועל כעוגן לשמירה על החלבון הראשוני, הוא קשור לממברנה של הרשת האנדופלזמית (ER), לאחר איתות תקין, החלבון נחתך בין חומצות אמינו 26 ו-27 וכתוצאה מכך אורך ההורמון הבוגר הוא 191 חומצות אמינו. החלבון הפעיל כעת משתחרר מהממברנה ויוצא אל מחוץ לתא.
- החלבון הבוגר עשוי משרשרת פפטידית אחת ש45% ממנה נמצא בסלילי אלפא. מבנה הגביש הידוע של הורמון הגדילה ממחיש כי הליבה של החלבון היא צרור של ארבעה סלילים עיקריים. סלילים 1 ו-4 בקצוות NH2 ו-COOH ארוכים יותר מהסלילים 2 ו-3 לולאה קצרה מחברת בין סלילים 2 ו-3 ושני חיבורי מוצלבים ארוכים מקשרים בין סלילים 1 ו-2 לבין סלילים 3 ו-4.
54 ו 74 בהורמון חשובות לקשירת הרצפטור.

טרום הפרשתו של ההורמון מההיפופיזה, הוא מאוחסן בצורה של דימרים (כלומר חיבור של שתי מולקולות פפטיד אחת לשניה) על מנת לשמור על יציבות. החיבור הזה נעשה באמצעות יוני אבץ ב.

תפקוד

ההורמון מופרש מההיפופיזה, נקשר לרצפטור המצוי על ממברנת התא, בדומה לרצפטורים אחרים הרצפטור מורכב מאזור חוץ תאי, אזור חוצה ממברנה ואזור תוך תאי.
הרצפטור עובד כהומודימר (דימר של שתי יחידות זהות) ואינו פעיל כאשר אינו קשור להורמון. בנוכחות ההורמון, חלה קשירה של מולקולת הורמון אחת לרצפטור הדימרי. קישור זה מוביל לשינוי מרחבי במבנה האזור התוך תאי של הרצפטור ובעקבות כך לחשיפת אתר קישור ברצפטור המאפשר לו להקשר לחלבון נוסף בשם JUK2 (בצורתו הלא פעילה של הרצפטור אזור זה חבוי ואינו זמין לקישור).
החלבון JUK2 הינו חלבון מסוג תירוזין קינאז (כלומר חלבון המוסיף קבוצת זרחה לשיירי תירוזין בחלבונים אחרים). קישור JUK2 לרצפטור גורם להפעלתו וכתוצאה מכך מוסיף חלבון זה שיירי זרחה לחומצות אמינו תירוזין בעמדות שונות באזור התוך תאי של הרצפטור.
זרחון זה מאפשר לחלבונים נוספים (משפחת חלבונים הקרויים STAT) להיקשר לרצפטור ולעבור אף הם זרחון על ידי JUK2. תהליך זה מפעיל שרשרת מעבר אותות בתא המובילה בסופו של דבר להפעלת פקטורי שעתוק הנכנסים לגרעין ומאקטבים שעתוק של סט גנים גדול הנחוץ לתהליכי גדילה ברקמות השונות . רצף התהליכים המתרחש כתוצאה מקישור ההורמון לרצפטור מוצג בתמונה .

רצף תהליכים זה מביא למספר שינוים בתהליכי הגדילה בגוף (תמונה מספר 2):
- גורם לחלוקת תאי הסחוס ולהבשלתם, מה שמביא לבסוף להתארכות העצמות דבר המתבטא בגדילה לגובה בילדים
- משפיע על בניית רקמת השריר
- ההורמון מסייע בסינתזת חלבונים ובמניעת פירוקם
- מסייע בגידול מסת השריר ובהקטנת מסת השומן
- מגביר את קליטת הגלוקוז בשרירים
- מעודד את ההתפתחות המינית
- מעלה את תפוקת הלב והכליות
- מוריד כולסטרול
- מאיץ ריפוי פצעים ועלייה בפעילות החיסונית
- מסייע בהפחתת לחץ הדם ובחיזוק רקמת העצם
- מגביר שנת חלומות וסינתזת חלבונים במוח החיוניים להגברת הזיכרון לטווח ארוך

תמונה מספר 2: שינוים בתהליכי הגדילה בגוף הנובעים מקישור הורמון הגדילה לרצפטור

מחלות

חוסר מולד בהורמון הגדילה יכול להיגרם מהפרעה בהתפתחות הבלוטות האחראיות להפרשת הורמון הגדילה (היפותלמוס או היפופיזה) או כחלק מהפרעה כללית בהתפתחות המוח. לעתים נגרם החסר מפגם באחד הגנים שאחראים להתפתחות בלוטת יותר המוח (היפופיזה) - ואז יש חסר בהורמונים נוספים המופרשים מבלוטה זו. ייתכנו גם פגמים בגנים שאחראים לייצור הורמון הגדילה או להפרשתו.

סוג אחד של פגם כולל שתי ויגרום להפרשה מופחתת של ההורמון, סוג שני של פגם כולל מספר וגורם להפחתת יכולת הפעלת מסלול JAK/STAT. מוטציות אלו נמצאו במאמר משנת 2003.
חסר בהורמון גדילה יכול להופיע גם בהמשך החיים, ואז מדובר בחסר נרכש. חסר מסוג זה יכול להיגרם כתוצאה מדלקת, חבלה בראש, גידולים באזור ההיפופיזה, ניתוחים להסרת גידולים באזור זה והקרנות באזור הגולגולת. ייתכנו גם חסרים נרכשים בשל נוכחותם של נוגדנים בדם שמפריעים לפעולת הורמון הגדילה. ישנן גם מחלות הפוגעות ישירות בפקטור הגדילה IGF1. עם זאת, ברבים מן המקרים שבהם החסר בהורמון הוא נרכש, אין אנו יודעים מהי הסיבה לכך. הימצאות מחסור בהורמון גדילה נאמדת בכ-1 ל-4,000 ילדים. בכ-50% מהמקרים, הסיבה אינה ידועה.

הסימנים לחוסר בהורמון הגדילה:
ביילודים: האורך והמשקל בלידה על פי רוב תקינים והתסמונת הקלינית עשויה להתבטא בירידה ברמת הסוכר בדם, צהבת ייילוד ממושכת ואצל בנים - פין קטן.
בגיל הילדות: הפרעה בגדילה היא הסימן העיקרי ולעתים היחיד לחסר בהורמון גדילה. סימנים נוספים אפשריים הם איחור בבקיעת השיניים, איחור בגיל העצמות, כפות ידיים ורגליים קטנות, שיער דליל וקול צפצפני.
בגיל ההתבגרות: הסימן הבולט הוא היעדר האצה בגדילה, למרות התקדמות תקינה בהתבגרות המינית.

תסמונת קוואסרקי- תסמונת נדירה. עקב שינוי במבנה הורמון גדילה, התסמונת מאופיינת בפיגור בגדילה, איחור בהבשלת השלד, חריגה בחילוף החומרים ובקומה נמוכה. זאת למרות נוכחותן של רמות נורמליות או מעט מוגברות של הורמון גדילה אקטיבי וריכוזים נמוכים של גורם גדילה דמוי אינסולין (IGF-I).השכיחות אינה ידועה אך רק מקרים בודדים דווחו בספרות .
התסמונת נגרמת שונות בגן הגורמות לאנומליות מבניות ולמולקולה לא פעילה ביולוגית כפי שנכתב במאמר משנת 1997. התסמונת באה לידי ביטוי אצל מי שמקבל את הגן הפגום משני ההורים- תסמונת אוטוזומלית רציסיבית. ישנה עלייה משמעותית בקצב הגדילה בעקבות טיפול ב-GH רקומביננטי.