User:Giulia Mencarini Reinhardt/Sandbox 1

A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) é uma importante enzima do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Ela pode ser encontrada em diversos tecidos, seja ancorada à membrana celular (mACE2), como uma proteína transmembrana, ou em uma forma solúvel, chamada sACE2.

Outra função da enzima conversora de angiotensina 2 é servir como receptor para alguns vírus, incluindo o SARS-CoV-2, responsável pela pandemia de COVID-19 em 2020. Essa ligação ao receptor e a entrada na célula ocorrem pela ligação da subunidade S1 da proteína Spike (S) do vírus à ACE2. ^[1]

Protein ACE2, 1r42

Função

Função Fisiológica

A angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) é uma glicoproteína transmembrana que apresenta domínio catalítico extracelular. É classificada como hidrolase, mais especificamente uma peptidase do tipo carboxypeptidase, responsável pela clivagem de ligações peptídicas no sítio C-terminal.

A ACE2 age na clivagem de um único resíduo C-terminal de alguns substratos, dentre eles em destaque a Angiotensin II (Ang II), degradando-a em Ang-(1-7) e em menor grau a Angiotensina I (Ang I), degradando-a em Ang-(1-9).

O Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, na qual a ACE2 atua, é uma importante via de sinalização responsável pela homeostase vascular. Dependendo de qual receptor dessa via é ativado, diferentes efeitos vasculares ocorrem. Em geral, a Angiotensin II, gerada pela atuação da ACE na Angiotensin I, e esta pela ação da Renina no Angiotensinogênio, atua em receptores AT1 e AT2. Sua principal ação é a vasoconstrição, elevando a pressão arterial. Por outro lado, a Angiotensin (1-7), gerada a partir da Angiotensin II pela ACE2 apresenta função contrária, levando ao declínio da pressão arterial por meio da vasodilatação e liberação de NO, antagonizando ações da Ang II.

Esta proteína foi mais conhecida e divulgada nestes últimos anos devido à sua participação na infecção do SARS-CoV-2, vírus causador da doença da Covid-19. A proteína ACE2 age como receptor viral, no qual a proteína Spike (S) do vírus se liga e realiza a sua entrada na célula. A porção específica de ligação da proteína S com o receptor ACE2 é chamada de receptor-binding-domain (RBD).

Relevance

Structural highlights

ACE2

Complexo ACE2-B0AT1

Associação com B0AT1

A proteína ACE2 pode se associar ao transportador de aminoácido , também conhecido como SLC6A19. Neste contexto, a ACE2 é um , e, o complexo formado ACE2-B0AT1, é portanto composto por um . Esta associação é essencial para o tráfego de aminoácidos neutros em células intestinais. Este complexo pode ser dividido em diferentes domínios: , composto pelos resíduos 19 ao 615 e C-terminal collectrin-like domain (CLD), composto pelos resíduos 616 a 768, que consiste em um pequeno domínio extracelular e a única hélice TM. Entre esta hélice TM e o PD há um . A dimerização da ACE2 ocorre sem a B0AT1, e esta última apenas age como um “sanduíche”, interagindo com o domínio CLD.

Localização na membrana

Este complexo ACE2-B0AT1 se encontra ancorado à membrana plasmática da célula, mantendo a proteína ACE2 em ambiente extracelular. A região em que se encontra intermembranar apresenta características , uma vez que devem interagir com as caudas hidrofóbicas dos fosfolipídios. Analisando-se a polaridade do complexo, percebe-se uma região apolar na região da B0AT1, evidenciando que é nesta região em que o complexo se encontra em contato com a membrana plasmática. As regiões polares (domínios CLD e PD da ACE2) se encontram na região externa, sem contato com a região apolar dos fosfolipídios.

Dimerização da ACE2

A dimerização da proteína ACE2 ocorre independentemente da B0AT1 e apresenta interação do domínio CLD, com contribuição do domínio PD.

Domínio CLD

Nesta região, há uma extensa rede de interações polares que estabiliza o dímero da ACE2. Os resíduos de aminoácidos que participam mais ativamente compreendem o intervalo 636 ao 658 e do 708 ao 717, correspondendo à segunda e à quarta hélice do domínio CLD, respectivamente.

As interações polares, de caráter , ocorrem entre os aminoácidos Arg652 com Tyr641 da outra molécula de ACE2; e da Arg710 com Tyr633. Estão presentes também : Arg652 com Asn638, este com Gln653 e este com Asn636; Arg710 com Glu639 e, por fim, Arg716 com Ser709 e Asp713.

Domínio PD

Essa estrutura é composta por um , no qual estão presentes os aminoácidos Cys133, Asn134, Asp136, Asn137, Gln139, Glu140 e Cys141. As duas cisteínas formam uma ligação dissulfeto que estabilizam o loop juntamente com interações polares intraloop. O Gln139 se liga ao Gln175 da outra cadeia ACE2 por interação polar.

Ligação com SARS-CoV-2

A ACE2 se liga à glicoproteína Spike (S) do vírus SARS-CoV-2, promovendo a sua internalização na célula. Mais especificamente, a ligação ocorre entre a subunidade PD da ACE2 e o receptor binding domain (RBD) da subunidade S1 da proteína S. Cada PD se liga a um RBD por ligações polares, sendo que um dímero de ACE2 acomoda dois trímeros da proteína S.