CFTR (Hebrew)

חלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל. התפקיד העיקרי של חלבון CFTR הינו העברת יוני כלור, העוברים יחד עם מולקולות מים מפנים התא אל החוץ. פגיעה במבנה החלבון CFTR ,עקב מוטציה בגן האחראי על ביטוי החלבון, גורמת למחלה הנקראת Cystic Fibrosis.

המבנה של חלבון CFTR המלא טרם נקבע באופן ניסיוני. הסיבה לכך היא כי חלבונים בממברנה, כגון CFTR, עם האזורים הידרופוביים משמעותיים, קשה לגבש, ו-X-ray קריסטלוגרפיה יכולה להתבצע רק על גבישי חלבון.

הוצעו מודלים מתאימים של CFTR, על בסיס השוואת מבנה טרנספורטרים מסוג ABC, לאחר השוואת הרצף שלהם בשיטות ביואינפורמטיות.

CFTR הוא גליקופרוטאין המורכב מ- 1480 . לחלבון , הכולל גם סלילי אלפא וגם משטחי בטא.

בחלבון יש חמישה אזורים פונקציאונליים: שני אזורים טרנסממברנליים, ואיזורים פעילים, (MSD1 ו MSD2) ,היוצרים את ערוץ יון כלוריד; כל אלה מחוברים לאתר המקשר נוקלאוטידים (NBD) בציטופלסמה. NBD 1 מחובר לאזור הטרנסממברני 2 על ידי דומיין הרגולציה "R", וזוהי תכונה ייחודית של CFTR, שלא נוכחת במובילי-ABC אחרים . שני אתרי קישור נוקלאוטידים (NBD1 ו NBD2) מקשרים ל- ATP וגורמים להידרוליזה של מולקולת ATP. הערוץ יוני נפתח רק כאשר דומיין R עובר פוספורילצייה על ידי PKA ו- ATP הקשור ל- NBD. הקצה הקרבוקסילי של חלבון מחובר לשלד התא על ידי אתר קישור PDZ.

איור של התעלה

החלבון CFTR נמצא בממברנה של תאי האפיתל המרפדים ראות ואיברים אחרים כגון הכבד, הלבלב, מערכת העיכול, מערכת הרבייה, ועור . CFTR הוא חלבון המסווג כטרנספורטר ABC (ATP-binding cassette). החלבונים האלו מעבירים מולקולות כמו סוכרים, פפטידים, פוספטים אנאורגניים, כלוריד, כטיוני מתכות ואניונים על פני קרום התא. התפקיד העיקרי של חלבון CFTR העברת יוני כלור, שעוברים יחד עם מולקולת מים, מפנים התא אל החוץ. שינויי הקונפורמציה בחלבון CFTR המווסתים על ידי ATP , פותחים או סוגרים את הערוץ למעבר האניונים לפי מפל הריכוזים, וזה בניגוד לטרנספורטרים ABC אחרים שבהם מעבר אניונים מתבצע נגד מפל ריכוזים. יחד עם יוני כלור מהתא יוצאים גם יוני הנתרן, הדבר שגורם להגברת לחץ אוסמוטי מחוץ לתא וליציאת המים בתהליך האוסמוזה.

- תואם חלבונים דומים המשמשים כטרנספורטרים.

אצל בני האדם גן המקודד חלבון CFTR נמצא בכרומוזום 7 בלוקוס q31.2. במצב תקין גן מכיל כ- 250000 זוגות בסיסים (pb) ו- 27 אקסונים, כמות האנטרונים - 6129 pb. עד כה התגלו במחקרים למעלה מ-1800 מוטציות שונות בגן ל-CFTR. המוטציה הנפוצה ביותר נקראת F508del. היא אופיינית על ידי הסרת שלושה זוגות נוקלאוטידים וזה גורם לאיבוד חומצת אמינו (F) במיקום 508 בחלבון, וזהו המקור לשם של מוטציה. התוצאה הישירה של מוטציה F508del היא פגיעה בתהליך קיפול החלבון.

הוצעו מודלים של קיפול החלבון:

חלבון סינטטי המתאר של האיזור עם פנילאלאנין

חלבון סינטטי המתאר של האיזור ללא פנילאלאנין

מנגנון בקרת איכות החלבון מזהה את החלבון מקופל בצורה לא נכונה ומסמן את החלבון הפגום המיועד לפירוק. כתוצאה מכך, F508del או לא מגיע לקרום התא, או מגיעה אך לא יכול להשתלב בקרום באופן תקין וגם לא יכול לתפקדת באופן תקין. מחלה הנרגמת על ידי פגיעה במבנה החלבון CFTR נקראת CF (Cystic Fibrosis). היא מתבטאת בפגיעה בבלוטות אקזוקריניות. זוהי מחלה תורשתית המורשת באופן אוטוזומלי רצסיבי, כלומר היא לא קשורה לכרומוזומי מין ומתבטאת רק כאשר לאדם יש שני אללים רצסיביים וזה אומר שכל אחד מההורים חייב להיות מינימום נשאי לאלל רצסיבי.

איור של תורשת האללים הפגומים במחלת הCF

באנשים בריאים תאי האפיתל מפרישים ריר מימי שתפקידו להגן על הדפנות הפנימיות של האיברים השונים מגורמי מחלות. בחולי CF התעלה המעורבת בהעברת יונים חסרה או איננה מתפקדת כראוי בגלל פגיעה החלבון ממברנלי CFTR, דבר הגורם להפרשה דלה של יוני כלור ונתרן מן התא אל מחוץ לתא. כתוצאה מכך חל שינוי בלחץ אוסמוטי בסביבה חוץ תאי ,הנוזלים נכנסים לתוך התאים (ולא החוצה) והפרשות הריר מתאי האפיתל נעשות צמיגות וסמיכות ובכמות גדולה. בבלוטות הזיעה, במערכות הנשימה, במערכת העיכול, בלבלב, בכבד ובמערכת הרבייה חסימת מעבר תקין של נוזלים מחד, ומאידך מהוות כר נוח ומזין להתרבות חיידקים ומכאן להיווצרות זיהומים ודלקות. במערכת הנשימה התוצאה של הצטברות הריר גורמת להצטברות חיידקים ולירידת יכולת חילופי הגזים. מוטציות נוספות של הגן, עלולות לגרום לפגמים בתהליך העיכול.

איור, המתאר את האיברים הנפגעים במחלת CF:

בשנים האחרונות, קשרו מחקרים את המוטציה CFTR-T5, לאי ספיקת לבלב אקסוקרינית, היפרליפידמיה ומחלת קרוהן. למחלת CF יש סימפטומים אופייניים:

- נשימה כבדה ושיעול כרוני

- זיהומים בסינוסים ובפוליפים

- זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה ובמיוחד בדלקת ריאות

- ייצור עודף של ריר

- צמיחה מועטה

- צואה דלילה ושומנית

עור שטעמו מלוח ניתן לאבחן את המחלה CF על ידי בדיקת מעבדה מסוימת הבודקת ריכוז המלח בזיעה. רמות גבוהות במיוחד יכולות להצביע על CF.

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Anna Nosko-Khazan, Dvir Dahary, Orna Dahan, Shany Doron