Factor VIII (Hebrew)

From Proteopedia

(Difference between revisions)

Revision as of 10:32, 17 June 2014

פקטור 8 - עמוד בעריכה

פקטור קרישה VIII הוא אחד מהפקטורים החלבוניים הקשורים למערכת קרישת הדם. הגן המקודד לפקטור VIII בבני אדם נקרא F8, והוא ממוקם על כרומוזום X. הגן מכיל אקסונים רבים, וכ- 180 אלף בסיסי DNA, היוצרים חלבון המורכב מ- 2351 (כל סוג של חומצה אמינית מוצג בצבע אחר), המהוות את המבנה הראשוני של החלבון. חומצות אמיניות אלו יוצרות של סלילי אלפא (alph helix, מוצגים בכתום) ומשטחי בטא (beta strand, מוצגים בסגול). הקיפול התלת-ממדי של החלבון, המקנה לו את צורתו, הוא המבנה השלישוני של החלבון. לפקטור VIII יש גם מבנה רביעוני, הנוצר מאינטראקציה בין שתי שרשראות חלבוניות שונות.

קרישת דם

קרישת הדם היא תהליך רב שלבי המתרחש בפלסמה ובו מעורבות טסיות הדם המפעילות את מנגנון הקרישה. במנגנון זה פעילים מספר חלבונים המפעילים זה את זה. שרשרת פעולות זו מתחילה לאחר פציעה של כלי דם (ראו אנימציה המתארת קרישת דם). פקטור VIII הוא קו-פקטור המפעיל את החלבון הבא אחריו בשרשרת הקרישה - פקטור IX. פגמים בחלבון זה, גורמים למחלת המופיליה מטיפוס A, ולכן פקטור VIII מכונה גם פקטור-אנטי-המופילי.
במהלך תהליך הקרישה נוצרת במהירות סתימה, המונעת את איבוד הדם מכלי הדם הפגוע. הסתימה מתאפשרת הודות לפקק ראשוני של טסיות הנספחות אל מקום הפציעה, וליצירת סיבי חלבון בלתי מסיס - פיברין, הנוצר מחלבון פלסמה מסיס, שקרוי פיברינוגן. סיבי הפיברין יוצרים מעין רשת שלוכדת את תאי הדם וסוגרת על הפצע בפקק סופי.
טסיות הדם הן שברי תאים הנוצרים מתאי ענק – מגה-קריוציטים, ומספרם גבוה מזה של תאי הדם הלבנים. בתוך טסיות הדם מצויות שלפוחיות מלאות בחמרים הנשפכים באזור הפגוע ומפעילים את מנגנון הקרישה. חשיפת אזורים חיצוניים של כלי הדם הפגוע כמו סיבי קולגן, מעודדת את הטסיות להיספח אל מקום הפגיעה.
לעצירת הדם יש שני שלבים:
1. יצירת פקק ראשוני מערכת תאית הכוללת את טסיות הדם, אשר נמצאות בזרם הדם, ואשר יוצרות "פקק" של טסיות (platelet plug) בכלי דם פגועים.
2. יצירת קריש דם : מערכת קרישה המורכבת מחלבונים הנקראים גורמי קרישה, כדוגמת פקטור VIII ופקטור IX, אשר תפקידם להביא ליצירת קריש פיברין.

מבנה

החלבון מורכב : שרשרת ״כבדה״ (בגווני אדום), המונה 754 חומצות אמיניות (ומורכבת מהמתחמים A1, A2, ו- B, שלא מופיעה בחלבון המוצג) ושרשרת ״קלה״ (בגווני כחול) המונה 684 חומצות אמיניות (ומורכבת מהמתחמים A3, C1 ו- C2). שתי השרשראות הללו יוצרות ביחד מולקולה הטרו-דימרית. מולקולה הטרו-דימרית היא מולקולה המורכבת משתי (די) תת-יחידות (מר) שונות (הטרו).
בכדי לייצב את ההטרודימר, יש צורך של יון נחושת (Cu בירוק) ושל יון סידן (Ca בורוד).

שחבור חלופי

כאמור, המידע ליצירת שתי תת-היחידות המרכיבות את פקטור VIII נמצא על גן אחד, המכונה F8. תופעה זו, של יצירת שני תוצרים שונים מאותו הגן מתאפשרת הודות למנגנון שחבור חלופי.
שחבור הוא התהליך בו קטעים מסוימים ממולקולת RNA, המורכבת על-פי DNA), נחתכים החוצה מן המולקולה, והקצות החתוכים מחוברים זה לזה. החתיכות שמוצאות מן המולקולה נקראות "אינטרונים", והחתיכות שנשארות במולקולת ה- RNA (שבסוף תהליך העיבוד הזה נקראת mRNA) נקראות "אקסונים".
שחבור חליפי מתאפשר כאשר יש יותר מאפשרות אחת של שחבור באותה המולקולה. מולקולת ה- RNA שנוצרה על פי הגן F8 מכילה אקסונים רבים, ועל כן יש שתי אפשרויות שונות של חיתוך אינטרונים וחיבור אקסונים. האפשרויות השונות הללו הן היוצרות את שתי תת-היחידות השונות של החלבון.
איך יודעים כמה אקסונים מכיל גן מסוים? לכל הגנים המוכרים לנו כיום (בין אם יודעים את תפקידם ובין אם לאו) ישנה רשומה, המצויה במאגר מידע גדול, ובה מצוי כל המידע על הגן. ברשומה ניתן לראות היכן נמצאים האזורים המקודדים (CDS), היכן נמצאים האקסונים (exon) ועוד מידע רב וחשוב, כמו רצף הנוקלאוטידים או רצף חומצות האמינו, המקודדות על פי רצף הנוקלאוטידים.

הפעלה ותפקוד

חלבונים רבים מיוצרים בגוף בצורה לא פעילה, בה המבנה המרחבי שלהם לא מאפשר להם לבצע את פעילותם. יצור כזה של חלבון נראה אולי כפעולה מיותרת המבזבזת משאבים, אך לא כך הדבר. אחד היתרונות של מנגנונים אלה הוא שבעת הצורך, מתקבל בזמן יחסית מהר חלבון פעיל, מאחר ורק צריך לבצע פעולה קטנה על הפרו-חלבון שכבר נמצא בזרם הדם (לעומת הזמן הרב שלוקח משעתק את ה- DNA, לבצע פעולות עריכה על מולקולת ה- RNA על מנת להפוך אותה למולקולת mRNA, וכמובן שגם שלב התרגום דורש זמן). יתרון נוסף למנגנון זה הוא הבקרה ההדוקה על מועד ההפעלה של החלבון.
ה"פעולה הקטנה" שצריך לבצע בכדי שחלבונים שסונתזו במצב לא פעיל של פרו-חלבון יוכלו לבצע את תפקידם יכולה להיות קישור של מולקולות מסוימות אל החלבון הלא-פעיל, או ביקוע פרוטאוליטי – חיתוך של הפרו-חלבון.
פקטור VIII מסונתז בכבד כפרו-חלבון, וזו הצורה בה הוא נע בזרם הדם. אולם, בצורה זו פקטור VIII חשוף לביקוע פרוטאוליטי, שיסלק אותו מזרם הדם. המולקולה שמגנה עליו מפני הביקוע הזו נקראת פקטור וון-ווילברנד (vWF), ואכן הצורה בה פקטור VIII מצוי בזרם הדם היא בקומפלקס עם vWF. יחד עם זאת, מוטציות בחומצות האמיניות בעמדות 2117, 2138, 2169, תפחית באופן משמעותי את יכולת הקישור של פקטור VIII ל- vWF, דבר שיגרום לסילוק מהיר של הפקטור מזרם הדם, וחוסר יכולת להוציא לפועל את תהליך קרישת הדם.
הקישור ל- vWF מתבצע רק לאחר שקבוצת סולפט נקשרת בעמדה 1699.
כדי שפקטור VIII יהיה פעיל, הוא צריך לעבור מספר תהליכים. אחד התהליכים הוא על ידי תרומבין. ביקוע זה מפרק את הקומפלקס עם vWF, אך עדיין לא הופך את החלבון לפעיל. בכדי שיהיה פעיל, צריך פקטור VIII לעבור עוד שני ביקועים נוספים, שיאפשרו לו להגיב עם פקטור IXa, שהוא חלק מהשרשרת הארוכה של מנגנון הקרישה. פעולה הכרחית נוספת היא היכולת של (עמדות 2193-2345) להקשר לפוספוליפידים.

מחלות

פרט להמופיליה, אנשים עם רמות גבוהות של הפקטור VIII נמצאים בסיכון מוגבר ל פקקת ורידים ותסחיף ריאתי. נשים המבטאות רמות גבוהות של פקטור VIII עלולות לסבול מתדירות גבוהה של הפלות, בעקבות קרישיות יתר המשבשת את זרימת הדם התקינה לעובר.

קריאה נוספת

מדור לדור ואחוז למין
F8 - Genetic Home Reference
תאחיזה
מקרא ספרות רומיות

References

http://www.uniprot.org/uniprot/P00451#section_comments
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do;jsessionid=F7F52477511FA7C0ED4B64D1B8B38A5A?structureId=3CDZ
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_011403.1
http://www.proteopedia.org/wiki/index.php/Factor_VIII

Proteopedia Page Contributors and Editors (what is this?)

Hadas Gardi, Peled Anat

Retrieved from "http://52.214.119.220/wiki/index.php/Factor_VIII_%28Hebrew%29"

@@ Line 30: / Line 30: @@
 במהלך תהליך הקרישה נוצרת במהירות סתימה, המונעת את איבוד הדם מכלי הדם הפגוע. הסתימה מתאפשרת הודות לפקק ראשוני של טסיות הנספחות אל מקום הפציעה, וליצירת סיבי חלבון בלתי מסיס - פיברין, הנוצר מחלבון פלסמה מסיס, שקרוי פיברינוגן. סיבי הפיברין יוצרים מעין רשת שלוכדת את תאי הדם וסוגרת על הפצע בפקק סופי.
 <br>
-טסיות הדם הן שברי תאים הנוצרים מתאי ענק – מגה-קריוציטים, ומספרם גבוה מזה של תאי הדם הלבנים. בתוכם שלפוחיות מלאות בחמרים הנשפכים באזור הפגוע והמפעילים את מנגנון הקרישה. חשיפת אזורים חיצוניים של כלי הדם הפגוע כמו סיבי קולגן, מעודדת את הטסיות להיספח אל מקום הפגיעה.
+טסיות הדם הן שברי תאים הנוצרים מתאי ענק – מגה-קריוציטים, ומספרם גבוה מזה של תאי הדם הלבנים. בתוך טסיות הדם מצויות שלפוחיות מלאות בחמרים הנשפכים באזור הפגוע ומפעילים את מנגנון הקרישה. חשיפת אזורים חיצוניים של כלי הדם הפגוע כמו סיבי קולגן, מעודדת את הטסיות להיספח אל מקום הפגיעה.
 <br>
 לעצירת הדם יש שני שלבים:
@@ Line 74: / Line 74: @@
 <p dir='rtl'>
 <br>
-חלבונים רבים מיוצרים בגוף בצורה לא פעילה, בה המבנה המרחבי שלהם לא מאפשר להם לבצע את פעילותם. יצור כזה של חשבון נראה אולי כפעולה מיותרת המבזבזת משאבים, אך לא כך הדבר. אחד היתרונות של מנגנונים אלה הוא שבעת הצורך, מתקבל בזמן יחסית מהר חלבון פעיל, מאחר ורק צריך לבצע פעולה קטנה על הפרו-חלבון שכבר נמצא בזרם הדם (לעומת הזמן הרב שלוקח משעתק את ה- DNA, לבצע פעולות עריכה על מולקולת ה- RNA על מנת להפוך אותה למולקולת mRNA, וכמובן שגם שלב התרגום דורש זמן). יתרון נוסף למנגנון זה הוא הבקרה ההדוקה על מועד ההפעלה של החלבון.
+חלבונים רבים מיוצרים בגוף בצורה לא פעילה, בה המבנה המרחבי שלהם לא מאפשר להם לבצע את פעילותם. יצור כזה של חלבון נראה אולי כפעולה מיותרת המבזבזת משאבים, אך לא כך הדבר. אחד היתרונות של מנגנונים אלה הוא שבעת הצורך, מתקבל בזמן יחסית מהר חלבון פעיל, מאחר ורק צריך לבצע פעולה קטנה על הפרו-חלבון שכבר נמצא בזרם הדם (לעומת הזמן הרב שלוקח משעתק את ה- DNA, לבצע פעולות עריכה על מולקולת ה- RNA על מנת להפוך אותה למולקולת mRNA, וכמובן שגם שלב התרגום דורש זמן). יתרון נוסף למנגנון זה הוא הבקרה ההדוקה על מועד ההפעלה של החלבון.
 <br>
 ה"פעולה הקטנה" שצריך לבצע בכדי שחלבונים שסונתזו במצב לא פעיל של פרו-חלבון יוכלו לבצע את תפקידם יכולה להיות קישור של מולקולות מסוימות אל החלבון הלא-פעיל, או ביקוע פרוטאוליטי – חיתוך של הפרו-חלבון.
 <br>
-פקטור VIII מסונתז בכבד כפרו-חלבון, וזו הצורה בה הוא נע בזרם הדם. אולם, בצורה זו פקטור VIII חשוף לביקוע פרוטאוליטי, שיסלק אותו מזרם הדם. המולקולה שמגנה עליו מפני הביקוע הזו נקראת פקטור וון-וילברנד ([http://www.proteopedia.org/wiki/index.php/3hxo vWF]), ואכן הצורה בה פקטור VIII מצוי בזרם הדם היא בקומפלקס עם vWF. יחד עם זאת, מוטציות בחומצות האמיניות בעמדות 2117, 2138, 2169, תפחית באופן משמעותי את יכולת הקישור של פקטור VIII ל- vWF, דבר שיגרום לסילוק מהיר של הפקטור מזרם הדם, וחוסר יכולת להוציא לפועל את תהליך קרישת הדם.
+פקטור VIII מסונתז בכבד כפרו-חלבון, וזו הצורה בה הוא נע בזרם הדם. אולם, בצורה זו פקטור VIII חשוף לביקוע פרוטאוליטי, שיסלק אותו מזרם הדם. המולקולה שמגנה עליו מפני הביקוע הזו נקראת פקטור וון-ווילברנד ([http://www.proteopedia.org/wiki/index.php/3hxo vWF]), ואכן הצורה בה פקטור VIII מצוי בזרם הדם היא בקומפלקס עם vWF. יחד עם זאת, מוטציות בחומצות האמיניות בעמדות 2117, 2138, 2169, תפחית באופן משמעותי את יכולת הקישור של פקטור VIII ל- vWF, דבר שיגרום לסילוק מהיר של הפקטור מזרם הדם, וחוסר יכולת להוציא לפועל את תהליך קרישת הדם.
 <br>
 הקישור ל- vWF מתבצע רק לאחר שקבוצת סולפט נקשרת <scene name='58/586573/Tyr_1699/1'>לתירוזין</scene> בעמדה 1699.
 <br>
-כדי שפקטור VIII יהיה פעיל, הוא צריך לעבור מספר תהליכים. אחד התהליכים הוא <scene name='58/586573/Clevage/1'>ביקוע</scene> על ידי תרומבין. ביקוע זה מפרק את הקומפלקס עם vWF, אך עדיין לא הופך את החלבון לפעיל. בכדי שיהיה פעיל, צריך פקטור VIII לעבור עוד שני ביקועים נוספים, שיאפשרו לו להגיב עם פקטור IXa, שהוא חלק מהשרשרת הארוכה של מנגנון הקרישה. פעולה הכרכית נוספת היא היכולת של <scene name='58/586573/C2_domain/1'>מתחם C2</scene> (עמדות 2193-2345) להקשר לפוספוליפידים.
+כדי שפקטור VIII יהיה פעיל, הוא צריך לעבור מספר תהליכים. אחד התהליכים הוא <scene name='58/586573/Clevage/1'>ביקוע</scene> על ידי תרומבין. ביקוע זה מפרק את הקומפלקס עם vWF, אך עדיין לא הופך את החלבון לפעיל. בכדי שיהיה פעיל, צריך פקטור VIII לעבור עוד שני ביקועים נוספים, שיאפשרו לו להגיב עם פקטור IXa, שהוא חלק מהשרשרת הארוכה של מנגנון הקרישה. פעולה הכרחית נוספת היא היכולת של <scene name='58/586573/C2_domain/1'>מתחם C2</scene> (עמדות 2193-2345) להקשר לפוספוליפידים.
 <br>