Estructura 3D del fàrmac anti-Alzheimer, Aricept, acomplexat amb acetilcolínesterasa
(vegeu també AChE bivalent inhibitors (Part II))
Introducció
Alguns inhibidors de colínesterases estan sent utilitzats bé per al tractament simptomàtic de la enfermetat d'Alzheimer o bé en tractaments clínics avançats. E2020, comercialitzat com a Aricept, és un membre d'una família d'inhibidors de l'acetilcolínesterasa (AchE) basats en N-bencilpiperidine desenvolupats, sintetitzats i evaluats per la companyia Eisai al Japó. Aquests inhibidors van ser dissenyats utilitzant estudis de QSAR (relació estructura-funció quantitativa) previs a la determinació de la estructura 3D de la AChE de Torpedo californica (1ea5). L'inhibidor presenta una major eficàcia en models animals d'hipofunció colinèrgica i té una alta afinitat per AchE, unint-se tant a la AchE de l'anguila elèctrica como a la AChE de ratolí a concentracions de nanomolar.
Resultats
La estructura de raigs X del complex E2020- AChETc mostra que E2020 té una al centre actiu que s'estén des del sublloc aniònic () del centre actiu, al fons, fins al lloc aniònic perifèric (), a la part de dalt, a través d'interaccions d'apilament aromàtic amb residus d'amino àcids aromàtics conservats. En qualsevol cas, E2020 no interacciona directament ni amb la tríada catalítica ni amb el 'forat d'oxianió' sinó només .
Conclusions
La estructura de raigs X mostra, a posteriori, que el disseny de E2020 va tindre en compte característiques importants del centre actiu de AChE, per tal de produir un fàrmac que presenta tot plegat una alta afinitat per AChE així com un alt grau de selectivitat per AChE front a butirilcolínesterasa (BChE). A més a més, la estructura permet identificar espais que no són ocupats per E2020 i prodrien proporcionar llocs per a una possible modificació de E2020 per tal de produir compostos amb perfils farmacològics millorats.
Acerca d'aquesta estructura
1EVE és una estructura d'una sola cadena amb seqüència Torpedo californica. El RCSB PDB de juny de 2004 Molecule of the Month té l´Acetilcolínesterase com a molècula destacada per David S. Goodsell 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Tota la informació cristalogràfica està a l'avast a OCA.
Fonts addicionals
Per a més informació visiteu: Alzheimer's Disease
