FSH (Hebrew)

ההורמון FSH הינו גליקופרוטאין המורכב משתי תתי יחידות שונות (הטרודימר):

• המורכבת מ-116 חומצות אמינו ומופיעה ביונקים שונים ובאדם המרכיבה חלבונים שונים כדוגמת הורמון המין LH (הורמון הפועל עם FSH) ו-TSH. מבנה תת יחידה זו הינו שמור מאוד באורגניזמים שונים דבר המעיד על חשיבות המבנה לתפקוד תקין החלבון.
  

• המורכבת מ-129 חומצות אמינו ייחודית להורמון ובעלת אזור קושר רצפטור. הליגנד כולו הינו חלבון בן 245 חומצות אמינו ובעל מבנה אופייני לרצפטור.
  

• (אשר החלק החוץ תאי שלו גובש עם ההורמון) הוא מסוג חלבון G-Coupled Protein בעל מבנה אופייני של צד חוץ תאי קושר ליגנד, שבעה אזורים חוצי ממברנה ושרשרת מעבר אותות תוך תאית.
  

ניתן לאתר, כצפוי, את הרצפטור ל-FSH הן בתאי המטרה (הגונדות-שחלות ואשכים), אך גם בתאי בלוטת ההיפופיזה במוח המפרישים את ההורמון לזרם הדם, ואף בהיפותלמוס האחראי להפרשת GnRH המעורר את הפרשת ההורמון מההיפופיזה, זאת כחלק ממנגנון הבקרה (המשוב שלילי) על מידת הפרשת ההורמון.

הדגשים מבניים

כל תת יחידה, בין אם α או β, המרכיבה את הליגנד (ההורמון FSH) מורכבת בעצמה משתי שרשראות:
תת יחידה α של הליגנד בנויה משרשרת A, ומשרשרת D.
תת יחידה β של הליגנד בנויה משרשרת B ומשרשרת E ובעלת מבנה מרחבי שניוני דומה למבנה השניוני של תת יחידה α.
המבנה המרחבי השניוני של ההורמון מבוסס ברובו על משטחי β הנקראים sheet – β (המופיעים בצהוב), מעט מבנים סלילניים המכונים helix - α וחיבורים מסתלסלים coiled coil.

המבנה הרביעוני (מבנה מרחבי המכליל תתי יחידות שונות המרכיבות את החלבון) הינו בעל מבנה כשל גשר מקושת העוטף למעשה את הצד החוץ תאי של הרצפטור.
המבנה המיוחד הזה נשמר ומתוחזק באמצעות קשרים די סולפידים רבים המייצבים את המולקולה.
הקשר הזה, בין עצם נוכחות הקשרים הדיסולפידיים למבנה המרחבי של הליגנד, קושר למעשה מבנה לתפקוד, שכן המבנה המרחבי של ליגנד קשור הדוקות להתאמתו לקולטן (לרצפטור) שלו. עובדה זאת מסבירה את נוכחותם של 8 קשרים די סולפידיים (S-S) שמורים, ואת שמירותן הגבוהה של חומצות האמינו מסוג ציסטאין (אשר השייר שלהן מכיל גופרית) במולקולה.

ניתן להבחין בקלות שהקשרים הדיסולפידיים בהורמון רבים מאשר ברצפטור. עם זאת, ניתן לזהות ברצפטור אזורים בעלי חזרות רבות של החומצה האמינית לאוצין . אזורים אלו מכונים אזורים עשירים בלאוצין (או LRR-Leucine Rich Repeats). על אף שעימוד של FSH עם חלבונים זהים באורגניזמים מרוחקים פילוגנטית אינו מעיד על שמירות גבוהה של אזור זה ברצפטור, ניתן להבחין בקלות במבט שהאזור מתאפיין בחזרות רבות של לאוצין, ויתכן שעובדה זאת הביאה לסיווג האזור כ Receptor Domain (האזור הקושר בקולטן).

העמדות ההופכות את הליגנד לגליקופרוטאין הינן עמדות הגליקוזילציה (GlcNAc) המכילות את החומצה האמינית אספרגים (ASN). השייר של החומצה האמינית אספרגין מכיל חנקן בעמדה N4. חנקן זה קושר באופן קוולנטי את הפוליסאכאריד.

מיקום עמדות הגליקוזילציה:

ביחידה α – ח. אמינו 76, ו102.
ביחידה β – ח. אמינו 25, ו42.
גליקוזילציה מסוג זה (GlcNAc) מאפיינת חלבונים מופרשים או קשורי ממברנה בעיקר באאוקריוטים, ואינה מופיעה כלל בבקטריות, כאשר סוג הגליקן הנקשר משתנה בין המינים.
אתר זה הוא חשוב כי לעמדות העוברות N גליקוזילציה יש תפקידים חשובים עבור התא. הן תפקידים פנימיים כדוגמת השפעה על יציבות והמסיסות של המולקולה (בתנאי pH,וטמפ' שונים) ואף תפקידים חיצוניים חשובים בתיווך אותות בין תאיים.

מעניין שעמדות אלו, על אף תפקידן החשוב, לא מתאפיינות בשמירות גנטית גבוהה בין אורגניזמים רחוקים פילוגנטית.

C H O N P S Se Fe

תסמונות ומחלות

תהליך ההומיאוסטזיס שומר את רמות הFSH בטווח תקין באמצעות בקרה של משוב שלילי על ייצור והפרשת ההורמון, עובדה זאת מאפשרת להשתמש ברמות ההורמון הנמדד בדם על מנת לזהות מצבים שאינם תקינים.
לדוגמא:

• בנשים, רמות FSH ו-LH יכולים לסייע באבחנה בין כשל שחלתי ראשוני לבין כשל משני הנובע מאי תפקוד השחלות הנובע ממפגעים בלוטות יותרת המוח או ההיפותאלאמוס הגורמים לירידה ברמת FSH. עליה ברמת FSH ו-LH בדרך כלל משקפת כשל שחלתי ראשוני (primary gonadal failure), כגון אי-ייצור שחלות (ovarian agenesis) או כריתתן, אי סדירות כרומוזומאלית (כמו בתסמונת Turner עם חסר מלא או חלקי של אחד משני כרומוזומי X, וכשל בייצור זקיקים על ידי השחלות), נזק קרינתי או כימותרפי לשחלות.

• רמה מוגברת של FSH בגברים תבוא לביטוי במצבים כשל אשכים ראשוני, שיכול להיגרם כתוצאה מפגם מולד של ייצור אשכים (anorchia) או כתוצאה מפגיעה משנית הגורמת לנזק באשכים כגון סירוס. נזק התפתחותי לאשכים עלול להיגרם מאי-סדירות כרומוזומאלית כמו בתסמונת קליינפלטר (עם הפרעת XXY וייצור זעום אם בכלל של זרע), או סיבות מולדות אחרות לניוון אשכים. נזק נרכש לאשכים כגון זה הנגרם על ידי נגיף חזרת, חבלה טראומטית, נזקי קרינה, אלכוהוליזם, orchitis, תסמונת Reifenstein (מום מולד הכרוך באי-ייצור זרע), כימותרפיה, מחלה אוטואימונית, שאת מסוג seminoma, ענקוּת (acromegaly).

• אם זאת רמות גבוהות של FSH לא בהכרח מעידות על מחלה - ולכן חשובה ההתייעצות עם רופא! מצב תקין לחלוטין המתאפיין ברמות גבוהות של FSH נמדד בדם לדוגמא הוא בעצם הגעה לגיל המעבר או מנפאוזה (גיל הפסקת הווסת). במצב זה יותרת המוח מייצרת כמויות לא מוגבלות של FSH כיוון שנפסק המשוב השלילי המגביל ייצור זה שהגיע בגיל הפוריות מהשחלות.

ישנן שתי מחלות הנקשרות למוטציות שונות ברצפטור לFSH, אשר להן מופעים שונים בתכלית:

• ODG1 - Ovarian dysgenesis 1, caused by mutation.

מחלה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בהיעדר ווסת (primary), התפתחות ווריאבילית של סימני מין משניים, שחלות שלא התפתחו כהלכה ורמות גבוהות מאוד בסרום של הורמון מגרה זקיקים (FSH) והורמון הגופיף הצהוב (LH).

• OHSS - Ovarian hyperstimulation syndrome, caused by mutations.

מחלה הנוצרת באופן ספונטני או כסיבוך איטרוגני של טיפול לעירור שחלתי הניתן במסגרת טיפולי הפריית מבחנה (IVF). הביטוי הקליני נע מכאב בטני וחוסר נוחות ועד הגדלה שחלתית ניכרת ונזילה מהנימים ומהשחלה. מצב זה עשוי לסכן חיים.הפתולוגיה המלווה את הסינדרום כוללת נוכחות של ריבוי ציסטות פוליקולריות מלאות בנוזל ומדממות בשילוב עם תאי הגופיף הצהוב. (hyperreactio luteinalis).