Human Insulin Degrading Enzyme (Hebrew)
From Proteopedia
| Line 28: | Line 28: | ||
<p dir='rtl'> | <p dir='rtl'> | ||
האנזים מפרק האינסולין אובחן לראשונה בשנת 1949 כבעל היכולת לפרק את ההורמון אינסולין (ומכאן אפוא נגזר שמו). הסובסטרט אינסולין מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות; שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים די-סולפידיים ומקופלות יחד. בשנת 1988 התגלה כי אנזים זה חותך באופן ספציפי את שרשרת B של ההורמון אינסולין. לאחר מכן, בהשוואה שעשו עם פרוטאזות שונות התגלה שאנזים זה מסוגל לבצע פעילות קטאליטית על סובסטרטים שונים, ביניהם ההורמונים גלוקגון (אנטגוניסט לאינסולין), TFG-alpha וביטא אנדרופין. בנוסף לרגולציה על הורמונים אלו, בשנת 1994 הראו כי לאנזים IDE יש תפקיד גם בפירוק של החלבון [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%97%D7%9C%D7%91%D7%95%D7%9F_%D7%A2%D7%9E%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93_%D7%91%D7%98%D7%90 עמילואיד-ביטא], חלבון שהצטברותו (אגרגציה) בתא נמצאת בקורלציה עם [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%90%D7%9C%D7%A6%D7%94%D7%99%D7%99%D7%9E%D7%A8 מחלת האלצהיימר], [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A1%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%AA_%D7%9E%D7%A1%D7%95%D7%92_2 סכרתת סוג 2] ועוד. | האנזים מפרק האינסולין אובחן לראשונה בשנת 1949 כבעל היכולת לפרק את ההורמון אינסולין (ומכאן אפוא נגזר שמו). הסובסטרט אינסולין מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות; שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים די-סולפידיים ומקופלות יחד. בשנת 1988 התגלה כי אנזים זה חותך באופן ספציפי את שרשרת B של ההורמון אינסולין. לאחר מכן, בהשוואה שעשו עם פרוטאזות שונות התגלה שאנזים זה מסוגל לבצע פעילות קטאליטית על סובסטרטים שונים, ביניהם ההורמונים גלוקגון (אנטגוניסט לאינסולין), TFG-alpha וביטא אנדרופין. בנוסף לרגולציה על הורמונים אלו, בשנת 1994 הראו כי לאנזים IDE יש תפקיד גם בפירוק של החלבון [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%97%D7%9C%D7%91%D7%95%D7%9F_%D7%A2%D7%9E%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93_%D7%91%D7%98%D7%90 עמילואיד-ביטא], חלבון שהצטברותו (אגרגציה) בתא נמצאת בקורלציה עם [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%90%D7%9C%D7%A6%D7%94%D7%99%D7%99%D7%9E%D7%A8 מחלת האלצהיימר], [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A1%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%AA_%D7%9E%D7%A1%D7%95%D7%92_2 סכרתת סוג 2] ועוד. | ||
| - | [http://www.informatics.jax.org/glossary/loss-of-function מוטציות חסר] של הגן גורמת לאי סבילות לגלוקוז ואגרגציה של החלבון | + | [http://www.informatics.jax.org/glossary/loss-of-function מוטציות חסר] של הגן גורמת לאי סבילות לגלוקוז ואגרגציה של החלבון עמילואיד-ביטא. |
<br> | <br> | ||
Revision as of 10:16, 6 July 2020
אנזים מפרק אינסולין (Insulin-degrading enzyme, IDE) הוא פרוטאז, ששמו נגזר מתפקודו העיקרי בתא - לפרק את ההורמון הפפטידי אינסולין. הורמון האינסולין מופרש מבלוטת הלבלב כאשר הפונקציה המרכזית שלו היא לווסת את רמת הסוכר בדם על ידי הגדלת מספר התעלות לסוכר בתאי המטרה ובכך להגביר את ספיגת הגלוקוז על-ידם, כמו גם לעודד יצירת חומרי תשמורת (גליקוגן ושומן). להורמון אינסולין חשיבות מכרעת בתפקודו התקין של הגוף והיא מודגמת היטב במחלת סוכרת בה ישנה פגיעה בתפקוד או בהפרשת האינסולין לזרם הדם, מה שעלול להוביל למחלות מטאבוליות ולתופעות בריאותיות חמורות. הרגולציה על אינסולין בתיווכו של האנזים מפרק האינסולין יכולה אם כן לתרום להבנת המנגנון המבקר על תפקודו התקין של האינסולין וייתכן גם על דרכים תֵּרָפּוֹיְטִיּוֹת חדשות לטיפול במחלת הסכרת על כל סוגיה.
Contents |
מבנה
|
בבני אדם, הגן לאנזים זה נמצא בכרומוזום מס' 10, והוא מכיל 28 אקסונים. בעקבות שחבור חלופי, נוצרים לחלבון זה שני איזופורמים, האחד מכיל 1019 חומצות אמינו והנפוץ יותר, והשני קצר יותר ומכיל 464 חומצות אמינו. בערך זה נדבר על האיזופורם הגדול יותר, אשר משקלו המולקולרי עומד על כ-118kDa.
מבוסס על מבנים סלילניים המכונים helix - α (המופיעים בורוד), ומשטחי β הנקראים sheet – β (המופיעים בצהוב) וחיבורים מסתלסלים coiled coil (המופיעים בשחור). לפי מה שיודע ביוניפרוט, בעקבות שחבור חלופי, נוצרים שני איזופורמים שונים. החלבון הנוכחי הינו הארוך יותר, והוא מורכב מ1019 (כל הצבעים מייצגים חומצות אמינו שונות). לאנזים יש שלוש המסומנות בבורדו (108 ,112 ,189) ליוני המתכת אבץ Zn+2, .המהווים חלק מהאתר הפעיל הפרוטאוליטי של האנזים
לחלבון יש שני קונפורמציות מרחביות; האחת פתוחה, בה האתר הפעיל חשוף יותר להיקשרות סוּבְּסְטְרָט, ובה האתר הפעיל קושר האבץ חסום עי ידי שיירים של החלבון.
פונקציות וחשיבות קלינית
האנזים מפרק האינסולין אובחן לראשונה בשנת 1949 כבעל היכולת לפרק את ההורמון אינסולין (ומכאן אפוא נגזר שמו). הסובסטרט אינסולין מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות; שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים די-סולפידיים ומקופלות יחד. בשנת 1988 התגלה כי אנזים זה חותך באופן ספציפי את שרשרת B של ההורמון אינסולין. לאחר מכן, בהשוואה שעשו עם פרוטאזות שונות התגלה שאנזים זה מסוגל לבצע פעילות קטאליטית על סובסטרטים שונים, ביניהם ההורמונים גלוקגון (אנטגוניסט לאינסולין), TFG-alpha וביטא אנדרופין. בנוסף לרגולציה על הורמונים אלו, בשנת 1994 הראו כי לאנזים IDE יש תפקיד גם בפירוק של החלבון עמילואיד-ביטא, חלבון שהצטברותו (אגרגציה) בתא נמצאת בקורלציה עם מחלת האלצהיימר, סכרתת סוג 2 ועוד.
מוטציות חסר של הגן גורמת לאי סבילות לגלוקוז ואגרגציה של החלבון עמילואיד-ביטא.
למרות שרב הנסתר על הגלוי באשר למכניזם שמסביר את הקטליזה אותה מבצע האנזים, נמצא כי שלב קובע מהירות מותנה התקפה נוקלאופילית שמתרחשת כאשר יוני האבץ עוברים לסובסטרט. כזכור, לחלבון זה שני קונפורמציות מרחביות, כאשר הפתוחה מאפשרת קישור של הסובסטרט לעמדות קושרות אבץ שנמצאות באתר הפעיל.
נמצא כי מוטציות באזורים ספציפים בחלבון יכולים להוביל לתעדוף של הקונפורמציה הפתוחה, מה שהוביל לקינטיקה גבוה יותר פי 40, פירוש הדבר שהאנזים פועל הרבה יותר מהר. על בסיס תגליות פונקציונליות אלה אפשר להציע דרכים תֵּרָפּוֹיְטִיּוֹת לטיפול במחלת האלצהיימר המבוססות על הרגולציה של הקונפורמציה המרחבית, בתיעדוף לפתוחה המתאפיינת בקנטיקה גבוהה, בכך להגדיל את הפירוק של צבר (אגרגטים) של עמילואיד-ביטא, ולהקדים תרופה למכה.
היבטים אבולוציוניים
Structural highlights
</StructureSection>
