Human Insulin Degrading Enzyme (Hebrew)
From Proteopedia
(Difference between revisions)
| Line 47: | Line 47: | ||
==<center>'''פונקציות וחשיבות קלינית'''</center>== | ==<center>'''פונקציות וחשיבות קלינית'''</center>== | ||
<p dir='rtl'> | <p dir='rtl'> | ||
| - | האנזים מפרק האינסולין אובחן לראשונה בשנת 1949 כבעל היכולת לפרק את ההורמון אינסולין (ומכאן אפוא נגזר שמו). הסובסטרט [http://proteopedia.org/wiki/index.php/Insulin_(Hebrew) אינסולין] מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות; שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים די-סולפידיים ומקופלות יחד (ולמרות זאת, מעניין לציין שהאנזים אינו מפרק את הקשרים האלו בקטליזה של אינסולין!). בשנת 1988 התגלה כי אנזים זה חותך באופן ספציפי את שרשרת B (בעוד שחיתוך בשרשרת זו אינו ספציפי דווקא). לאחר מכן, בהשוואה שעשו עם פרוטאזות שונות התגלה שאנזים זה מסוגל לבצע פעילות קטאליטית על סובסטרטים שונים, ביניהם ההורמונים גלוקגון (אנטגוניסט לאינסולין), TFG-alpha וביטא אנדרופין, אך האנזים מתאפיין [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%90%D7%A4%D7%99%D7%A0%D7%99%D7%95%D7%AA_(%D7%9B%D7%99%D7%9E%D7%99%D7%94) באפיניות] הגבוהה ביותר לאינסולין. בנוסף לרגולציה על הורמונים אלו, בשנת 1994 הראו כי לאנזים IDE יש תפקיד גם בפירוק של החלבון [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%97%D7%9C%D7%91%D7%95%D7%9F_%D7%A2%D7%9E%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93_%D7%91%D7%98%D7%90 עמילואיד-ביטא], חלבון שהצטברותו (אגרגציה) בתא נמצאת בקורלציה עם [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%90%D7%9C%D7%A6%D7%94%D7%99%D7%99%D7%9E%D7%A8 מחלת האלצהיימר]. מניסויים גנטיים על עכברים עולה כי גם קיימת קורלציה למחלה המטאבולית [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A1%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%AA_%D7%9E%D7%A1%D7%95%D7%92_2 | + | האנזים מפרק האינסולין אובחן לראשונה בשנת 1949 כבעל היכולת לפרק את ההורמון אינסולין (ומכאן אפוא נגזר שמו). הסובסטרט [http://proteopedia.org/wiki/index.php/Insulin_(Hebrew) אינסולין] מורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות; שרשרת ה-A הבנויה מ-21 חומצות אמינו ושרשרת ה-B הבנויה מ-30 חומצות אמינו. שתי השרשרות מחוברות באמצעות קשרים די-סולפידיים ומקופלות יחד (ולמרות זאת, מעניין לציין שהאנזים אינו מפרק את הקשרים האלו בקטליזה של אינסולין!). בשנת 1988 התגלה כי אנזים זה חותך באופן ספציפי את שרשרת B (בעוד שחיתוך בשרשרת זו אינו ספציפי דווקא). לאחר מכן, בהשוואה שעשו עם פרוטאזות שונות התגלה שאנזים זה מסוגל לבצע פעילות קטאליטית על סובסטרטים שונים, ביניהם ההורמונים גלוקגון (אנטגוניסט לאינסולין), TFG-alpha וביטא אנדרופין, אך האנזים מתאפיין [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%90%D7%A4%D7%99%D7%A0%D7%99%D7%95%D7%AA_(%D7%9B%D7%99%D7%9E%D7%99%D7%94) באפיניות] הגבוהה ביותר לאינסולין. בנוסף לרגולציה על הורמונים אלו, בשנת 1994 הראו כי לאנזים IDE יש תפקיד גם בפירוק של החלבון [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%97%D7%9C%D7%91%D7%95%D7%9F_%D7%A2%D7%9E%D7%99%D7%9C%D7%95%D7%90%D7%99%D7%93_%D7%91%D7%98%D7%90 עמילואיד-ביטא], חלבון שהצטברותו (אגרגציה) בתא נמצאת בקורלציה עם [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%AA_%D7%90%D7%9C%D7%A6%D7%94%D7%99%D7%99%D7%9E%D7%A8 מחלת האלצהיימר]. מניסויים גנטיים על עכברים עולה כי גם קיימת קורלציה למחלה המטאבולית [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A1%D7%95%D7%9B%D7%A8%D7%AA_%D7%9E%D7%A1%D7%95%D7%92_2 סכרת סוג 2]. בניסויים אלו עשו [https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%A0%D7%95%D7%A7%D7%90%D7%90%D7%95%D7%98_%D7%92%D7%A0%D7%98%D7%99 נוקאוט גנטי] לגן IDE ויצרו עכברים עם[http://www.informatics.jax.org/glossary/loss-of-function מוטציות חסר] אשר אינם מסוגלים לייצר את האנזים. אצל עכברים טראנסגנים אלו הולך ומצטבר אינסולין לאורך זמן (כיוון שאין מי שיפרק אותו ויבקר את רמתו), מצב המכונה [https://en.wikipedia.org/wiki/Hyperinsulinemia היפראינסולינמיה] ובסופו של דבר נוצר מצב של לאי סבילות לגלוקוז, המאפיין את מחלת הסכרת. |
<br> | <br> | ||
<br> | <br> | ||
| - | כפי שהוזכר, לחלבון זה שתי קונפורמציות מרחביות, כאשר | + | כפי שהוזכר, לחלבון זה שתי קונפורמציות מרחביות, כאשר שלב קובע מהירות של התגבוה האנזימטית מתרחשת כאשר מתרחשת התקפה נוקלאופילית של הסובסטרט בעמדות קושרות האבץ שנמצאות באתר הפעיל. לפיכך, הפקטורים שמייצבים את הקונפורמציה הסגורה משפיעים על השלב קובע המהירות. חוקרים מנסים להבין כיצד לשלוט בפקטורים אלו כדי ליצור תעדוף לקונפורמציה הפתוחה, ובכך להקטין את [אנרגיית השפעול https://he.wikipedia.org/wiki/%D7%90%D7%A0%D7%A8%D7%92%D7%99%D7%99%D7%AA_%D7%A9%D7%A4%D7%A2%D7%95%D7%9C] הדרושה לתהליך. |
נמצא כי מוטציות באזורים ספציפים בחלבון יכולים להוביל לתעדוף של הקונפורמציה הפתוחה, מה שהוביל לקינטיקה גבוה יותר פי 40, פירוש הדבר שהאנזים פועל הרבה יותר מהר. על בסיס תגליות פונקציונליות אלה אפשר להציע דרכים תֵּרָפּוֹיְטִיּוֹת לטיפול במחלת האלצהיימר ובסכרת סוג 2 המבוססות על הרגולציה של הקונפורמציה המרחבית, בתיעדוף לפתוחה המתאפיינת בקנטיקה גבוהה, בכך להגדיל את הפירוק של אינסולין וצבר (אגרגטים) של עמילואיד-ביטא, ולהקדים תרופה למכה. | נמצא כי מוטציות באזורים ספציפים בחלבון יכולים להוביל לתעדוף של הקונפורמציה הפתוחה, מה שהוביל לקינטיקה גבוה יותר פי 40, פירוש הדבר שהאנזים פועל הרבה יותר מהר. על בסיס תגליות פונקציונליות אלה אפשר להציע דרכים תֵּרָפּוֹיְטִיּוֹת לטיפול במחלת האלצהיימר ובסכרת סוג 2 המבוססות על הרגולציה של הקונפורמציה המרחבית, בתיעדוף לפתוחה המתאפיינת בקנטיקה גבוהה, בכך להגדיל את הפירוק של אינסולין וצבר (אגרגטים) של עמילואיד-ביטא, ולהקדים תרופה למכה. | ||
Revision as of 13:20, 13 July 2020
| |||||||||||
