מבוא
החלבון HRAS משמש תפקיד חשוב במסלול הולכת אותות בתא. תהליך ביטוי גנים בתא מבוקר על מנת לבטא גנים הנחוצים לתא בזמן ספציפי ובפעילות מסוימת. תהליך הבקרה מתרחש באמצעות פקטורים שונים המפעילים או מעכבים ביטוי גנים. הפעלת פקטורים אלו נעשית בשרשרת הולכת אותות אשר מתחילה בין היתר עם קשירה של ליגנד המגיע מחוץ לתא לקולטן מסוג G. קשירת הליגנד לקולטן משפיעה על מבנה הקולטן ועל תפקודו ומאפשרת לו לזרחן פקטורים שונים אשר במסלול הולכת אותות מפעילים פקטורי שעתוק הנכנסים לגרעין ומשפיעים על ביטוי גנים.
החלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני G שהם בעלי תפקיד של GTPases , המבצעים הידרוליזה- פירוק של מולקולת GTP (Guanosine triphosphate) בעל 3 קבוצות פוספט למולקולת GDP (Guanosine diphosphate) בעלת 2 מולקולות פוספט. החלבון ראס מופעל בעקבות סיגנל המגיע לתא, בעקבותיו הוא מפעיל מספר מסלולי הולכת אותות בתא אשר בסופו של דבר גורמים לשעתוק גנים הקשורים בוויסות תהליכי גדילת תאים.
התמונה הבאה ממחישה חלק ממסלול הולכת האותות המפעיל את החלבון HRAS
Image:RAS מסלול הולכת אותות המפעיל את.jpg
היסטוריה
החלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני RAS, שמה של משפחת חלבונים זו רומז לאופן גילוי החלבונים בשנות השישים. התגלו נגיפים מחוללי סרטן שגרמו לסרקומות- גידולים ברקמות חיבור בחולדות. חלבונים אלו נקראו Sarcoma virus Rat. שני האונקוגנים – גנים מחוללי סרטן, הראשונים שזוהו נקראו KRAS, ו HRAS, על שם החוקרים שגילו אותם Harvey& Kirsten. גן ras נוסף התגלה לאחר כ 20 שנה ונקרא NRAS כיון שהתגלה בתאים שנלקחו מגידול נוירובלסטומה.
מבנה החלבון
, היוצרות המכיל 6 משטחי β ו5 סלילי α. בחלבון ישנן .
פעילות החלבון
HRAS מתפקד כמתג איתות בתוך התא , הוא מצוי במצב "מופעל" או "כבוי". במצב כבוי החלבון HRAS קשור ל GDPואילו במצב "מופעל" הוא קושר GTP. החלבון מכיל אזור אליו נקשר ליגנד, בעקבות קשירת הליגנד, החלבון עובר שינוי קונפורמציה המאפשר קשירת GTP. כאשר החלבון קושר GTPהוא מגייס חלבונים נוספים אשר משפיעים בשרשרת הולכת אותות בתא על ביטוי גנים הקשורים לתהליכי גדילה והתמיינות של התא.
ישנם כמה חלבונים המשתתפים בתהליך האקטיבציה ודה-אקטיבציה של HRAS. חלבוני GAP-( GTPase activating protein) מזרזים את הדה-אקטיבציה של HRAS , באמצעות זירוז שיחרור קבוצת הזרחה הנוספת שבמולקולת GTP, כך שHRAS נותר קשור ל .GDP לעומת חלבוני GAP, חלבוני GEF-( guanine nucleotide exchange factor) מאקטבים את HRAS. תהליך קשירת GTP במקום GDP בחלבון HRAS מזורז על ידי חלבוני GEF אשר מזרזים את שחרור מולקולת הGDP מHRAS ומאפשרים קשירה מחדש של מולקולת GTP.
[1] GAP\GEF מווסתת באמצעות הפקטורים RAS בחלבון GDP או GTP קשירת
RAS המחשה של תהליך האקטיבציה ודאקטיבציה של
כאונקוגן RAS פעילות
Ras הוא אחד האונקוגנים
הבולטים ביותר במחלות סרטן אנושיות. מוטציות מסוימות בגן Ras גורמות לפעילות תמידית של חלבוני Ras ומביאות לביטוי יתר של מסלולי הולכת אותות בתא, המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים בגדילה ובהתחלקות של התא. כתוצאה מכך מוטציות אלו עלולות לגרום למחלת הסרטן.
שתי המוטציות האונקוגניות הנפוצות ביותר ב RAS הן מוטציות בחומצה אמינית גליצין, בעמדה 12 וחומצה אמינית גלוטמין, בעמדה 61. מוטציות אלו מעכבות במידה ניכרת את פעילות האנזים GTP ase דבר הגורם לחלבון להישאר במצב פעיל ("on") שהוא קשור ל GTP באופן קבוע. במצב פעיל RAS משתתף במסלול הולכת אותות בתא, אשר בסופם באים לידי ביטוי גנים הקשורים לחלוקת התא ולהישרדותו.
Ras הוא חלבון "טראנס ממברנאלי", חלקו נמצא מחוץ לממברנה ומשמש כרצפטור הקושר ליגנד. עם קשירת הליגנד, Ras עובר שינוי קונפורמציה- שינוי מבנה המשפיע על שינוי בתפקוד החלבון, וכעת החלבון מסוגל לקשור GTP ולהשתתף במסלול הולכת האותות בתא. ללא בקרה על פעילות החלבון RAS הוא משתתף במסלול הולכת אותות בתא באופן תמידי ומביא לביטוי קבוע של גנים הקשורים לחלוקת התא. כתוצאה מכך עלול להופיע ביטוי של גידול סרטני באורגניזם.
תסמונת קוסטלו
תסמונת קוסטלו
