H RAS protein (hebrew)

החלבון HRAS משמש תפקיד חשוב במסלול הולכת אותות בתא. תהליך ביטוי גנים בתא מבוקר על מנת לבטא גנים הנחוצים לתא בזמן ספציפי ובפעילות מסוימת. תהליך הבקרה מתרחש באמצעות פקטורים שונים המפעילים או מעכבים ביטוי גנים. הפעלת פקטורים אלו נעשית בשרשרת הולכת אותות אשר מתחילה בין היתר עם קשירה של ליגנד המגיע מחוץ לתא לקולטן מסוג G. קשירת הליגנד לקולטן משפיעה על מבנה הקולטן ועל תפקודו ומאפשרת לו לזרחן פקטורים שונים אשר במסלול הולכת אותות מפעילים פקטורי שעתוק הנכנסים לגרעין ומשפיעים על ביטוי גנים.
החלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני G שהם בעלי תפקיד של GTPases , המבצעים הידרוליזה- פירוק של מולקולת GTP (Guanosine triphosphate) בעל 3 קבוצות פוספט למולקולת GDP (Guanosine diphosphate) בעלת 2 מולקולות פוספט. החלבון ראס מופעל בעקבות סיגנל המגיע לתא, בעקבותיו הוא מפעיל מספר מסלולי הולכת אותות בתא אשר בסופו של דבר גורמים לשעתוק גנים הקשורים בוויסות תהליכי גדילת תאים.
התמונה הבאה ממחישה חלק ממסלול הולכת האותות המפעיל את החלבון HRAS
Image:RAS מסלול הולכת אותות המפעיל את.jpg

החלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני RAS, שמה של משפחת חלבונים זו רומז לאופן גילוי החלבונים בשנות השישים. התגלו נגיפים מחוללי סרטן שגרמו לסרקומות- גידולים ברקמות חיבור בחולדות. חלבונים אלו נקראו Sarcoma virus Rat. שני האונקוגנים – גנים מחוללי סרטן, הראשונים שזוהו נקראו KRAS, ו HRAS, על שם החוקרים שגילו אותם Harvey& Kirsten. גן ras נוסף התגלה לאחר כ 20 שנה ונקרא NRAS כיון שהתגלה בתאים שנלקחו מגידול נוירובלסטומה.

. המוצגות כאן כל אחת בצבע אחר. רצף חומצות האמינו יוצרות המכיל 6 משטחי β ו 5 סלילי α. בסצנה משטחי β בחלבון מוצגים בצהוב וסלילי α מוצגים בורוד. בחלבון ישנן בעמדות אלו נמצאות חומצות אמינו מסוג סרין, תריאונין וטירוזין היכולות לקבל קבוצת זרחה .יון המגנזיום מוצג בסצנה ככדור ירוק. לעמדות אלו יש תפקיד בהידרוליזה של GTP. החלבון קשור בקצה C שלו לממברנת התא, כך שליגנד המגיע מהסביבה החוץ תאית יכול להיקשר אל החלבון. חלקו האחר של החלבון נמצא בציטופלסמה ומשפיע על גורמים שונים האחראיים במסלול הולכת אותות, על ביטוי גנים הקשורים בחלוקת התא.
ישן , היוצרות המכיל 6 משטחי β ו5 סלילי α. בחלבון ישנן .

HRAS מתפקד כמתג איתות בתוך התא, הוא מצוי במצב "מופעל" או "כבוי". בסרטון הבא ניתן לראות את החלבון HRAS במצב "כבוי" "ומופעל". במצב כבוי החלבון HRAS קשור ל GDP ואילו במצב "מופעל" הוא קושר GTP. Ras הוא חלבון "טראנס ממברנאלי", חלקו נמצא מחוץ לממברנה ומשמש כרצפטור אליו נקשר ליגנד. עם קשירת הליגנד Ras עובר שינוי קונפורמציה- שינוי מבנה המשפיע על שינוי בתפקוד החלבון, וכעת החלבון מסוגל לקשור GTP ולהשתתף במסלול הולכת האותות בתא. כאשר החלבון קושר GTPהוא מגייס חלבונים נוספים ומזרחן אותם והם מזרחנים ומפעילים פקטורי שעתוק המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים לתהליכי גדילה והתמיינות של התא. ישנם כמה חלבונים המשתתפים בתהליך האקטיבציה ודה-אקטיבציה של HRAS.
הסרטון הבא ממחיש את התהליך חלבוני GAP -(GTPase activating protein) מזרזים את הדה-אקטיבציה של HRAS, באמצעות זירוז שחרור קבוצת הזרחה הנוספת שבמולקולת GTP, כך ש HRAS נותר קשור ל .GDP לעומת חלבוני GAP, חלבוני GEF-( guanine nucleotide exchange factor) מאקטבים את HRAS. תהליך קשירת GTP במקום GDP בחלבון HRAS מזורז על ידי חלבוני GEF אשר מזרזים את שחרור מולקולת ה GDP מHRAS ומאפשרים קשירה מחדש של מולקולת GTP.

^[1] GAP\GEF מווסתת באמצעות הפקטורים RAS בחלבון GDP או GTP קשירת

Ras הוא אחד האונקוגנים הבולטים ביותר במחלות סרטן אנושיות. מוטציות מסוימות בגן Ras גורמות לפעילות תמידית של חלבוני Ras ומביאות לביטוי יתר של מסלולי הולכת אותות בתא, המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים בגדילה ובהתחלקות של התא. כתוצאה מכך מוטציות אלו עלולות לגרום למחלת הסרטן.
שתי המוטציות האונקוגניות הנפוצות ביותר ב RAS הן מוטציות בחומצה אמינית גליצין, בעמדה 12 וחומצה אמינית גלוטמין, בעמדה 61. מוטציות אלו מעכבות במידה ניכרת את פעילות האנזים GTP ase דבר הגורם לחלבון להישאר במצב פעיל ("on") שהוא קשור ל GTP באופן קבוע. במצב פעיל RAS משתתף במסלול הולכת אותות בתא, אשר בסופם באים לידי ביטוי גנים הקשורים לחלוקת התא ולהישרדותו.
Ras הוא חלבון "טראנס ממברנאלי", חלקו נמצא מחוץ לממברנה ומשמש כרצפטור הקושר ליגנד. עם קשירת הליגנד, Ras עובר שינוי קונפורמציה- שינוי מבנה המשפיע על שינוי בתפקוד החלבון, וכעת החלבון מסוגל לקשור GTP ולהשתתף במסלול הולכת האותות בתא. ללא בקרה על פעילות החלבון RAS הוא משתתף במסלול הולכת אותות בתא באופן תמידי ומביא לביטוי קבוע של גנים הקשורים לחלוקת התא. כתוצאה מכך עלול להופיע ביטוי של גידול סרטני באורגניזם.

תסמונת קוסטלו