User:Victória Marcelle do Nascimento/caixa de areia 6117

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A endostatina é um polipeptídeo de 184 aminoácidos, correspondente ao domínio globular encontrado na região C-Terminal COOH do colágeno tipo 18 Ela é uma proteína globular que possui duas ligações de dissulfeto: Cys162-302 e Cys264-294 e um domínio de ligação de zinco no seu n-terminal, por conta disso ela possui uma alta afinidade com fatores de crescimento e com a heparina. Ela pode ser gerada por Gerada por clivagem proteolítica por proteases ou metaloproteinases. Após o processo proteolítico, a endostatina gerada pode permanecer associada com a membrana basal (imobilizada) ou ser liberada na circulação (endostatina solúvel). Sendo que as formas solúveis e imobilizadas têm atividades biológicas distintas Outro fator importante de citar é que essa proteína possui uma cadeia alfa que tem apenas um átomo de hidrogênio na cadeia lateral e graças a isso, ela acaba sendo uma molécula pequena e permite o enlaçamento de três desses polipeptídeos e a formação compostos homo e heterodímeros, ajudando nas suas funções anti angiogênicas. A estrutura foi retirada do PDB pelo código 1KOE

Como já dito, a endostatina possui uma função anti angiogênica e ela foi originalmente isolada como inibidora da angiogênese e proposta como agente terapêutico anti tumoral, sendo a mais estudada dos inibidores da angiogênese endógena.

Para retratar um pouco mais sobre ela, eu trouxe sua relevância em relação à população e comunidade científica do ponto de vista da área médica ao relacionar suas funções com o tratamento de duas doenças: Doenças da Hialoide e a sua progressão que é a Angiogênese Corneal e a outra a Angiogênese Tumoral

Então, a Hialoide é a membrana vítrea da córnea, ela é uma camada de colágeno que separa o humor vítreo do resto do olho

E como a Endostatina mostrou-se ser um produto de decote proteolítico de colágeno 18, mesmo que o seu potencial terapêutico ainda não tenha sido realizado, o fragmento de colágeno mutante 18, no qual nenhuma produção de endostatina é possível, teve um efeito comprovado na regressão hialóide. Esta interessante descoberta foi feita pelo grupo Olsen o qual indicou que o colágeno 18, e mais especificamente a endostatina, promovem a regressão do vaso vascular, sendo consistente com a atividade anti-angiogênica originalmente identificada da endostatina. Além disso, se tratando de casos mais graves como da angiogênese corneana que é a desenvoltura da alta vascularização, a endostatina inibe a NV que é a neovascularização da córnea induzida pelo BFGF (Fator de Crescimento de Fibroblasto básico), bem como a migração e proliferação vascular induzida pelo VEGF (citocina potente e multifuncional expressa no endotélio vascular e que causa o aumento da permeabilidade vascular e estimula a neovascularização). A produção local de endostatina e neostatinas -7 e -14 que são fragmentos menores ainda do cólageno 18 pode ocorrer durante a cicatrização da ferida e eles têm potentes propriedades anti-angiogênicas e anti-linfampangiogênicas, porém apenas a endostatina é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de NV relacionada ao câncer.

Agora na Angiogenese Tumoral nós temos a endostatina e a tumstatina que são fragmentos de decote proteolíticos derivados de moléculas de colágeno. Apesar de suas semelhanças, elas compartilham pouca identidade sequencial e podem ter funções independentes.

Estudos mostraram que esses compostos desempenham um papel importante na resposta angiogênica que acompanha trombose e reparação de tecidos. A produção desses inibidores de angiogênese endógena pode ajudar a explicar a dormência tumoral, proposta pela primeira vez por Folkman em 1971 onde afirma que se a atividade angiogênica local em um tumor for controlada pelo equilíbrio de fatores pró-angiogênicos e inibidores de angiogênese como a endostatina, levaria-se meses ou anos para gerar as condições genéticas e fisiológicas adequadas necessárias para equilibrar e favorecer o desenvolvimento ativo dos vasos sanguíneos e o crescimento do tumor, o deixando em estado de dormência.

Múltiplos modelos genéticos em camundongos mostraram que os tumores gerados pela expressão transgênica de oncogenes e tratados com endostatina inicialmente permanecem pequenos, com a proliferação de células tumorais em grande parte compensadas pela apoptose. A síntese de inibidores de angiogênese por um tumor primário também pode impedir que metástases distantes progridam, uma vez que a remoção de um grande tumor primário muitas vezes se correlaciona com o rápido crescimento de tumores metastáticos não identificados anteriormente em pacientes.

A endostatina suprime a angiogênese através de muitas vias que afetam tanto a viabilidade celular quanto o movimento. Além disso, ela reprime o controle do ciclo celular e os genes anti-apoptose na proliferação de células endoteliais, resultando em morte celular.

Assim sendo, a endostatina pode impedir a atividade de certas metaloproteínas, tendo em vista que ela pode afetar significativamente 12% dos genes usados pelas células endoteliais humanas.

Uma observação interessante é que embora a sinalização de endostatina possa afetar esse grande número de genes, os efeitos dela parecem surpreendentemente limitados. A recepção da endostatina parece afetar apenas a angiogênese que chega de fontes patogênicas, como tumores. Processos associados à angiogênese, como a cicatrização e reprodução de feridas, aparentemente não são afetados pela endostatina. Isso ocorre porque a angiogênese derivada patogênica geralmente envolve a sinalização através de integrados, que são diretamente afetados pela endostatina.

Referências: Browder, T.; Folkman, J.; Pirie-Shepherd, S. (2000). "O sistema hemostático como regulador da angiogênese"

Folkman, J. (1997). "Endostatina: um inibidor endógeno de angiogênese e crescimento tumoral"

Marneros, A.G.; Olsen, B.R. (2005). "Papel fisiológico do colágeno XVIII e endostatina". O Jornal FASEB

Nyberg, P.; Xie, L.; Kalluri, R. (2005). "Inibidores endógenos da angiogênese"

OReilly, EsM; Boehm, T.; Shing, Y.; Fukai, N.; Vasios, G.; Lane, W.W.; Flynn, E.; Birkhead, JR; Olsen, B.R.