Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Spanish)
From Proteopedia
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| 1eve, resolution 2.50Å () | |||||||||
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| Ligands: | , | ||||||||
| Activity: | Acetylcholinesterase, with EC number 3.1.1.7 | ||||||||
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| Resources: | FirstGlance, OCA, RCSB, PDBsum | ||||||||
| Coordinates: | save as pdb, mmCIF, xml | ||||||||
Estructura tridimensional de la droga contra la enfermedad de Alzheimer, Aricept, complejada con acetilcolinesterasa
(vea tambien Inhibidores bivalentes de AChE, Parte II)
Contents |
Antecedentes
Varios inhibidores de la colinesterasa se utilizan para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en estado avanzado de ensayo clínico. E2020, comercializado como Aricept, es miembro de una familia numerosa de la N-benzylpiperidine basada en inhibidores de la acetilcholinesterasa (AChE), desarrollado, sintetizado y evaluado por la Compañía Eisai en el Japón. Estos inhibidores fueron diseñados sobre la base de estudios QSAR, antes de conocerse la estructura 3D de la AChE de Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Con este inhibidor se mejora significativamente el rendimiento en animales de hipofunción colinérgica y tiene una alta afinidad por la AChE, vinculante para anguila eléctrica y el ratón en el rango nanomolar de AChE.
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Resultados
La estructura de rayos X del complejo E2020-TcAChE pone de manifiesto que el E2020 tiene una orientación a lo largo de la garganta del sitio activo, extendiéndose desde el sub-sitio anionico () del sitio activo, abajo, hacia el sitio periférico anionico (), arriba, a través de interacciones superpuestas con residuos aromáticos conservados. E2020, sin embargo, no interactúa directamente con la triada catalítica ni con el 'hueco oxyanion', solamente interactua a través de moléculas solventes.
Conclusiones
La estructura de Rayos X demostró posteriormente que el diseño de E2020 aprovecho varias caracteristicas importantes de la garganta del sitio activo de AChE, para producir una droga con alta afinidad y alta selectividad, comparada con butyrylcholinesterase (BChE). Asimismo, delimita los huecos dentro de la garganta que no están ocupados por E2020 y podría proporcionar sitios potenciales para la modificación de E2020 para producir drogas con mejores capacidades farmacológicas.
Acerca de esta Estructura
1EVE es una estructura de una Única proteína de secuencia de Torpedo californica con NAG y E20 como ligandos. Es activa como Acetilcolinesterasa, con el número EC 3.1.1.7. Información cristalográfica completa esta disponible en OCA.
Referencias
- Kryger G, Silman I, Sussman JL. Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs. Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299
- Vea también 1eve - in English, 1eve (Chinese), 1eve (French), 1eve (Arabic), 1eve (Russian), & 1eve (Turkish).
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