Beta Secretase (Arabic)
From Proteopedia
האנזים ביתא סקרטאז
ביתא סקראטז הוא פרוטאזה (אנזים חותך חלבון). האנזים ביתא סקרטאז ידוע גם בשמות נוספים: אספרטיל פרוטאז 2 וממפסין, והוא מקודד על ידי הגן BACE. העניין הרב באנזים ביתא סקרטאז נובע מהיותו אחד המרכיבים המעורבים בגרימתה של מחלת האלצהיימר.. בתמונה שלפניך מיוצגת השרשרת החלבונית של האנזים , מקצה אחד שלה המיוצג בצבע כחול (הקצה ה N-טרמינלי) לקצה האחר המיוצג בצבע אדום (הקצה ה-C טרמינלי).
פעילות האנזים ביתא סקרטאז
האנזים ביתא סקרטאז אחראי על שבירת מולקולת חלבון השקועה בקרום תאי עצב, ואשר נקראת Amyloid Precursor Protein או בקיצור APP. מולקולת ה APP עוברת שני חיתוכים: האחד בחלקה החוץ תאי והשני בחלקה התוך תאי. החיתוך החוץ תאי מבוצע על ידי האנזים ביתא סקרטאז, כאשר הוא חותך את APP לשני חלקים: לחלק חיצוני הכולל 42 חומצות אמינו. תוצר חיתוך זה נקרא ביתא - אמילואיד. כאשר מצטבר בחלק החוץ תאי ביתא –אמילואיד בכמויות גדולות נוצרים משקעים שמהווים את הגורם הראשוני למותם של תאי עצב במחלת האלצהיימר. הגדם הנותר של APP השקוע בקרום התא ימשיך וייחתך על ידי אנזים אחר הנקרא גמא סקראטז.
|
מבנה
האנזים ביתא סקרטאז בנוי משרשרת חלבונית אחת (שרשרת A) המונה 501 חומצות אמינו. כמו כל חלבון גם אנזים זה מאופיין במבנה ראשוני (רצף חומצות האמינו המרכיבות את החלבון). . אם תעמוד על הכדור עם העכבר, תופיע שמה של החומצה האמינית. כמו כן ניתן להתרשם של האנזים. המבנה השניוני מכיל סלילי אלפא. (alpha helix) מיוצגים בצבעים ורוד – סגול, ומארגון של (beta sheet) המיוצגים בצבע צהוב. המבנה השניוני נגזר מן המבנה הראשוני, ואילו המבנה השלישיוני נגזר משניהם גם יחד. יש לציין , כי בכל הדגמים בהם צפיתם מיוצג רובו העיקרי של האנזים ולא כולו. רובה של השרשרת מצוי מחוץ לקרום התא וכולל את האתר הפעיל האחראי על חיתוך מולקולת הAPP בחלקה החוץ תאי. של האנזים, אליו נקשר ה APP , מכיל שתי חומצות אספרטיות, ולכן האנזים נקרא אספרטיל פרוטאז. כ-20 חומצות אמינו של האנזים ביתא סקרטאז חוצות את קרום התא וייתרתו נמצאת בחלקו הפנימי של התא (החלק חוצה הממברנה והחלק הפנימי של האנזים אינם נכללים בדגם זה).
הקשר למחלת האלצהיימר
מחלת האלצהיימר היא המחלה השלישית השכיחה בקרב האוכלוסייה הקשישה(בן עמי ס 2003) ושכיחותה עולה עם הגיל. עדות אישית על קשיי מחלת האלצהיימר אצל החולה ובני משפחתו, ניתן לקבל בסרט הבא. בשל העלייה במשך החיים ישנו סיכוי גדול לעליה משמעותית במספר החולים במחלה. כך לדוגמה, בקרב גילאי 85 ומעלה שכיחות המחלה היא של 47% ( מקור ). במהלך המחלה מאבד החולה בהדרגה את יכולותיו הקוגנטיביות ואחר כך גם את יכולותיו הפיסיות. בתחילה יבוא הדבר לידי ביטוי באובדן קל של הזיכרון, ואחר כך מאבד החולה עוד ועוד מיכולותיו הקוגנטיביות עד שהוא מפסיק לזהות את קרובי משפחתו, את סביבת מגוריו, מאבד את יכולת הביטוי שלו ולבסוף מאבד שליטה על פעילויות בסיסיות בגופו. הסיבה להתנוונות זו נעוצה בפגיעה מתמשכת בנוירונים (תאי עצב) במוחו של החולה. פגיעה זו מתחילה באזור במוח הנקרא entorhinal cortex, אזור אשר אחראי על הקישור בין ההיפוקמפוס לקורטקס, ולמעשה אחראי על יצירת זכרונות לסוגיהם השונים, ומשם היא מתפשטת לשאר אזור המוח. כיום ידועים חלק מן המנגנונים המולקולרים הגורמים לפגיעה בתאי העצב. בין השאר מעורב גם האנזים ביתא סקרטאז ביצירת המחלה. על מנת להמחיש את המנגנון ההרסני נעזר בתרשים זרימה: האנזים אמילואיד פרקורסור פרוטאין או בשמו המקוצר APP, בו נשתמש מעתה והלאה, הינו חלבון חוצה ממברנה המצוי בריכוז גבוה על תאי עצב (אך מתבטא גם בתאים אחרים כגון בתאי לבלב). APP עובר בתאי העצב שינויים כימיים על ידי אנזימים שונים. האנזים אלפא סקרטאז חותך את החלבון APP בחלקו הפונה אל מחוץ לתא לשייר של 40 חומצות אמינו המשתחרר מחוץ לתא העצב (הנוירון) בעוד הגדם נותר בתוך קרום התא וחלקו הפנימי משתרבב לתוכו.השייר של 40 חומצות האמינו נקרא ביתא אמילואיד והוא שייר המסתדר בצברים קטנים ומסיסים מחוץ לתא העצב. אפשרות חיתוך אחרת של APP היא על ידי האנזים ביתא סקרטאז, החותך את החלק החוץ תאי בהפרש של 2 חומצות אמינו, כך שמחוץ לתא משתחרר ביתא אמילואיד בן 42 חומצות אמינו. ביתא אמילואיד זה יוצר צברי חלבון קטנים שאינם מסיסים. צברים לא מסיסים אלו נצמדים זה לזה ויוצרים צברים מחוץ לתא העצב.
האנזים אפוליפופרוטאין E או בשמו המקוצר ApoE מזרז את הליך פירוקם של האמילואיד ביתא, ובכך מקטין את הסיכון ליצירת צברים אלו. צברי אמילואיד ביתא גורמים לזירחון של חלבון טאו המצוי בתוך תאי עצב ומשמש כמייצב של תאי העצב במצב התקין. זרחון היתר של חלבון הטאו גורם לחלבון הטאו המסתדר בסיבים להתאגד לכדי סבכים בתוך תא העצב. ההשערה היא שסבכים אלו אינם מאפשרים מעבר תקין של מולקולות לאורך תא העצב הארוך, והדבר פוגע בתפקוד התא ומוביל למותו. תאי העצב המתים מגייסים תאים של מערכת החיסון שתפקידם לפנות את תאי העצב. תאים אלו מפרישים חומר מגביר תגובה חיסונית בשם אינטרלאוקין 1, וזה מעורר יצירה מוגברת של APP כך שהתהליך ילך ויתגבר.
רגולצייה על פעילות האנזים
יישומים
