מבנה החלבון
החלבון HRAS משמש תפקיד חשוב במסלול הולכת אותות בתא. הוא מעורב בוויסות תהליכי גדילה של תאים בתגובה לגירוי המגיע מגורמי גדילה. החלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני RAS בעלי תפקיד של GTPases , המבצעים הידרוליזה של מולקולת (Guanosine triphosphate) GTP- ל GDP-( Guanosine diphosphate) .
, היוצרות המכיל 6 משטחי β ו5 סלילי α. בחלבון ישנן . עמדות הזרחון קשורות עם פעילות החלבון כחלק ממסלול הולכת האותות בתא. GTP.
החלבון קשור בקצה C שלו לממברנת התא ,כך שליגנד המגיע מהסביבה החוץ תאית יכול להיקשר אל החלבון. חלקו האחר של החלבון נמצא בציטופלסמה ומשפיע על גורמים שונים האחראיים במסלול הולכת אותות ,על ביטוי גנים הקשורים בחלוקת התא.
פעילות החלבון
HRAS מתפקד כמתג איתות בתוך התא , הוא מצוי במצב "מופעל" או "כבוי". במצב כבוי החלבון HRAS קשור ל GDPואילו במצב "מופעל" הוא קושר GTP. החלבון מכיל אזור אליו נקשר ליגנד, בעקבות קשירת הליגנד, החלבון עובר שינוי קונפורמציה המאפשר קשירת GTP. כאשר החלבון קושר GTPהוא מגייס חלבונים נוספים אשר משפיעים בשרשרת הולכת אותות בתא על ביטוי גנים הקשורים לתהליכי גדילה והתמיינות של התא.
ישנם כמה חלבונים המשתתפים בתהליך האקטיבציה ודה-אקטיבציה של HRAS. חלבוני GAP-( GTPase activating protein) מזרזים את הדה-אקטיבציה של HRAS , באמצעות זירוז שיחרור קבוצת הזרחה הנוספת שבמולקולת GTP, כך שHRAS נותר קשור ל .GDP לעומת חלבוני GAP, חלבוני GEF-( guanine nucleotide exchange factor) מאקטבים את HRAS. תהליך קשירת GTP במקום GDP בחלבון HRAS מזורז על ידי חלבוני GEF אשר מזרזים את שחרור מולקולת הGDP מHRAS ומאפשרים קשירה מחדש של מולקולת GTP.
כאונקוגן RAS פעילות
Ras הוא אחד האונקוגנים
הבולטים ביותר במחלות סרטן אנושיות. מוטציות מסוימות בגן Ras גורמות לפעילות תמידית של חלבוני Ras ומביאות לביטוי יתר של מסלולי הולכת אותות בתא, המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים בגדילה ובהתחלקות של התא. כתוצאה מכך מוטציות אלו עלולות לגרום למחלת הסרטן.
שתי המוטציות האונקוגניות הנפוצות ביותר ב RAS הן מוטציות בחומצה אמינית גליצין, בעמדה 12 וחומצה אמינית גלוטמין, בעמדה 61. מוטציות אלו מעכבות במידה ניכרת את פעילות האנזים GTP ase דבר הגורם לחלבון להישאר במצב פעיל ("on") שהוא קשור ל GTP באופן קבוע. במצב פעיל RAS משתתף במסלול הולכת אותות בתא, אשר בסופם באים לידי ביטוי גנים הקשורים לחלוקת התא ולהישרדותו.
Ras הוא חלבון "טראנס ממברנאלי", חלקו נמצא מחוץ לממברנה ומשמש כרצפטור הקושר ליגנד. עם קשירת הליגנד, Ras עובר שינוי קונפורמציה- שינוי מבנה המשפיע על שינוי בתפקוד החלבון, וכעת החלבון מסוגל לקשור GTP ולהשתתף במסלול הולכת האותות בתא. ללא בקרה על פעילות החלבון RAS הוא משתתף במסלול הולכת אותות בתא באופן תמידי ומביא לביטוי קבוע של גנים הקשורים לחלוקת התא. כתוצאה מכך עלול להופיע ביטוי של גידול סרטני באורגניזם.
תסמונת קוסטלו
תסמונת קוסטלו
