H RAS protein (hebrew)
From Proteopedia
HRAS
החלבון HRAS מורכב מ 189 חומצות אמינו. בתהליך הגיבוש, לא גובש חלקו הסופי של החלבון בשל השונות הרבה המאפיינת אזור זה, לכן החלבון המגובש מורכב מ171 חומצות אמינו. בסצנה מימין מוצג החלבון כשהוא באינטראקציה עם ליגנד.[1]
מבוא
החלבון HRAS בעל תפקיד חשוב במסלול הולכת אותות בתא. תהליך ביטוי גנים בתא מבוקר על מנת לבטא גנים הנחוצים לתא בזמן ספציפי ובפעילות מסוימת. תהליך הבקרה מתרחש באמצעות פקטורים שונים שהם לרוב חלבונים, המפעילים או מעכבים ביטוי גנים. הפעלת פקטורים אלו נעשית בשרשרת הולכת אותות אשר מתחילה בין היתר עם קשירה של ליגנד המגיע מחוץ לתא, לקולטן סמוך לחלבון HRAS. קשירת הליגנד לקולטן משפיעה על אקטיבציה של HRAS ומאפשרת לו לזרחן חלבונים שונים אשר במסלול הולכת אותות מפעילים גורמי שעתוק הנכנסים לגרעין ומשפיעים על ביטוי גנים.
היסטוריההחלבון HRAS משתייך למשפחת חלבוני RAS, שמה של משפחת חלבונים זו רומז לאופן גילוי החלבונים. בשנות השישים התגלו נגיפים מחוללי סרטן שגרמו לסרקומות- גידולים ברקמות חיבור בחולדות. חלבונים אלו נקראו Sarcoma virus Rat. שני האונקוגנים – גנים מחוללי סרטן, הראשונים שזוהו נקראו KRAS, ו HRAS, על שם החוקרים שגילו אותם Harvey& Kirsten. גן ras נוסף התגלה לאחר כ 20 שנה ונקרא NRAS כיון שהתגלה בתאים שנלקחו מגידול נוירובלסטומה. מבנה החלבון
. המוצגות כאן כל אחת בצבע אחר. רצף חומצות האמינו יוצרות המכיל 6 משטחי β ו 5 סלילי α. בסצנה משטחי β בחלבון מוצגים בצהוב וסלילי α מוצגים בורוד. בחלבון ישנם 12 אזורים שעוברים זרחון.
זרחון מתבצע על חומצות אמינו מסוג סרין, תריאונין וטירוזין היכולות לקבל קבוצת זרחה.
. יון המגנזיום מוצג בסצנה ככדור ירוק, נחוץ למבנה החלבון הקושר ליגנד, ולפעילותו כ- GTPase. אתרים בחלבון אחראיים על קשירת הליגנד GNP.ליגנד זה משפיע על קשירה של החלבון HRAS עם חלבונים אחרים המשתתפים בתהליך האקטיבציה שלו. [2]
האזור בחלבון ומאופיין בפעילות של GTPase נמצא בציטופלסמה ומשפיע באמצעות זירחון על חלבונים שונים, האחראיים במסלול הולכת אותות, על ביטוי גנים הקשורים בחלוקת התא.
פעילות החלבון
HRAS מתפקד כמתג איתות בתוך התא, אשר משתתף במסלול הולכת אותות בתא המביא לגדילה וחלוקה של תאים. בסרטון הבא ניתן לראות את החלבון HRAS במצב "כבוי" "ומופעל". במצב כבוי החלבון HRAS קשור ל- GDP ואילו במצב "מופעל" הוא קושר GTP. החלבון HRAS עובר אקטיבציה בעקבות סיגנל המגיע אל התא. בעקבות קשירת ליגנד לרצפטור מסוג טירוזין קינאז, טירוזין פנימי בקולטן עובר זרחון אשר בעקבותיו, מבנה הקולטן משתנה. כעת הקולטן מגייס חלבונים אשר עוברים גם הם שינוי קונפורמציה ויכולים לקשר בין הקולטן לחלבון HRAS. אחד משני חלבונים אלו מאקטב את HRAS, הוא משמש כ- GEF-(guanine nucleotide exchange factor), אשר מזרחן את HRAS דבר המוביל לשינוי קונפורמציית החלבון ובעקבות כך לשחרור מולקולת ה GDP מ HRAS. כתוצאה מכך, מתאפשרת קשירה מחדש של מולקולת GTP. כאשר החלבון HRAS קושר GTP הוא מגייס ומזרחן חלבון נוסף אשר מזרחן בתורו חלבונים אחרים, חלבונים אלו מפעילים פקטורי שעתוק המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים לתהליכי גדילה והתמיינות של התא.
מודפיקציות לאחר תרגום וחשיבותן
חלבונים עוברים שינויים לאחר תהליך התרגום, שינויים אלו מכונים מודפיקציות. מודיפיקציות על החלבון יכולת להיות תוספת של מולקולות אצטיל , מתיל, יוביקוויטין קבוצות זרחה ועוד. מודפיקציות אלו משפיעות על מבנה החלבון ומימלא גם על תפקודו בנוסף משמשות גם לתפקידי בקרה על פעילות החלבון. החלבון RAS עובר כמה מודפיקציות, בניהן תוספת קבוצות זרחה על חומצות אמינו סרין, תירוזין וטריאונין. בחלבון HRAS יש שעוברות פסופורילציה. עמדות אלו בעלות חשיבות בבקרת פעילות החלבון HRAS. זרחון חומצה אמינית [4] משפיע על מבנה החלבון באופן המאפשר קישור חלבונים שמגבירים את פעילות ה GTPase של החלבון HRAS ובכך מאיצים את קצב ההידרוליזה של GTP. דה-פוספורילציה של טירוזין בעמדה זו
מחזירה את החלבון למבנה הקודם שלו ומאפשרת קשירה של חלבונים המגבירים קשירת GTP בחלבון HRAS. [5]
כאונקוגן HRAS פעילות
HRAS הוא אחד האונקוגנים
הבולטים ביותר במחלות סרטן אנושיות. מוטציות מסוימות בגן HRAS גורמות לפעילות תמידית של חלבוני HRAS ומביאות לביטוי יתר של מסלולי הולכת אותות בתא, המשפיעים על ביטוי גנים הקשורים בגדילה ובהתחלקות של התא. כתוצאה מכך מוטציות אלו עלולות לגרום למחלת הסרטן.
תסמונת קוסטלו
תסמונת קוסטלו נגרמת כתוצאה מאחת מחמש מוטציות דומיננטיות אוטוזומליות שונות בגן HRAS הממוקם על כרומוזום 11. הווראציה הנפוצה ביותר, הקיימת בכ- 80% מהחולים, היא החלפה של חומצה אמינית גליצן בעמדה 12 בחומצה אמינית סרין. מוטציות בגן זה גורמות לייצור של חלבון HRAS לא תקין. החלבון המוטנטי אינו מעורר גדילת תאים בתגובה לאותות מסוימים מחוץ לתא, אלא פעיל
באופן מתמשך ומשפיע על ביטוי גנים הקשורים לגדילה התמיינות וחלוקה של התאים בצורה בלתי מבוקרת, דבר העלול לעורר גידולים שפירים וגם סרטניים בגוף.
הסרטון הבא מציג כיצד מתבטאת מוטציה בגן HRAS באדם.
התסמונת משפיעה על מערכות מרובות בגוף, ובעלת תסמינים רבים. ביניהם, עיכובי גדילה לאחר הלידה, נמיכות קומה, עור רופף נוסף בצוואר, באצבעות, בכפות הידיים והרגליים, גידולים לא סרטניים (פפילומה) סביב הפנים ופי הטבעת, עיכוב התפתחותי, נכות שכלית, ומראה פנים אופייני.
הפניות
| ||||||||||||
