1. Resumen / Abstract
Español:
El estudio estructural y molecular representa una de las líneas de vanguardia en los avances de la medicina actual. Este trabajo de fin de grado pretende integrar los conocimientos adquiridos durante los estudios de Grado en Farmacia, al mismo tiempo que desea ser de ayuda para aquellos que se interesen por la temática tratada. Teniendo en cuenta la relevancia actual del cáncer en nuestra sociedad, se aborda el análisis de K-RAS, una de las proteínas con amplia implicación en las enfermedades neoplásicas. Para poder comprender su funcionamiento y alteraciones es necesario estudiar de manera ordenada y sistemática su naturaleza, estructura y función. Este acercamiento, desde un punto de vista académico, puede ayudar a comprender tanto al estudiante de ciencias como a aquellos más veteranos, la biología de esta proteína. Se analizarán de un modo integrativo las estructuras primaria, secundaria y terciaria de la proteína al mismo tiempo que se estudiarán los ligandos y sitios de unión a la misma. Por otro lado se realizará una breve aproximación a las mutaciones y su implicación en procesos oncológicos. De forma similar se abordarán las dianas terapéuticas que se barajan en la actualidad, y se intentarán correlacionar desde un punto de vista académico con los datos de la estructura.
English:
The structural and molecular study represents one of the front lines in medical advances of our modern medicine. This study aims to integrate the knowledge acquired during the Degree in Pharmacy. At the same time it aims to be helpful for those who are interested in the subject of cancer. Due to the current relevance of cancer in our society, analysis of K-RAS, one of the proteins with broad involvement in neoplastic diseases is discussed. To understand how this protein works, it is necessary to study this macromolecule in a systematic way. This study will be written from an academic point of view, and it may help students to understand better this protein. The primary, secondary and tertiary structures of K-RAS will be analized in an integrative way. The most frequent ligands and mutations will be also included in this study, and they will be linked with the structure changes. The new targets in this molecule will be also mentioned from an academic point of view, in correlation with the protein structure.
2. Palabras clave / Keywords
Español: K-RAS, estructura, función, ligandos, mutaciones
English: K-RAS, structure, function, ligands, mutations
3. Introducción
Las proteínas RAS son una familia de enzimas con actividad GTPasa [1], es decir, que son catalizadores una reacción de hidrólisis donde el sustrato (GTP) es atacado por una molécula de agua. Esto produce la escisión del grupo fosfato terminal liberando dicho grupo y generando GDP. Estas proteínas tienen una importancia notoria en los procesos oncológicos, pues su función está estrechamente ligada al control de la proliferación celular [1]. Este control se establece mediante las rutas de señalización en cascada que surgen de los receptores situados en la superficie celular [1]. Hoy en día estas macromoléculas son dianas muy relevantes en la investigación contra el cáncer a pesar de su descubrimiento en 1960 [2]. La superfamilia de enzimas RAS consta de las subfamilias K-RAS, N-RAS y H-RAS [2].
Como el título del trabajo expone, el estudio se fundamentará en el estudio de K-RAS. Este enzima consta de dos isoformas denominadas 2A y 2B. De ambas dos se seleccionará para este trabajo la isoforma 2A por tener el reconocimiento de secuencia canónica [3]. Esto quiere decir que el orden o secuencia de los aminoácidos que la componen es la más frecuente y utilizada.
4. Objetivos del Estudio
Los objetivos del presente estudio son:
1. Conocer las estructuras primaria, secundaria y terciaria de la proteína K-RAS.
2. Analizar y describir los lugares de unión y ligandos. Se realizará con un abordaje a nivel de interacciones moleculares complementándose con vistas tridimensionales.
3. Conocer algunas mutaciones más frecuentes de la proteína y su relación con la aparición de enfermedad.
4. Razonar la variación en la funcionalidad de la proteína como consecuencia de las mutaciones y cambios en su estructura.
5. Metodología y materiales
5.1. Metodología
El desarrollo de este trabajo se fundamenta en el uso de las tecnologías de la información con tres fines:
1.- Consulta de bibliografía relevante, científica y actual.
2.- Obtención de imágenes bidimensionales de apoyo para la comprensión estructural de la proteína.
3.- Preparación de modelos moleculares tridimensionales para facilitar la conceptualización espacial.
Las bases de datos que fueron consultadas a tal efecto fueron:
- Pubmed [Portal en línea]: Biblioteca Internacional de los Institutos Nacionales de Salud en Estados Unidos.
- RCSB [Portal en línea]: Biblioteca de estructuras moleculares. Empleada al mismo tiempo como nicho de enlaces sobre información acerca de la proteína.
- UniProt [Portal en línea]: Biblioteca con información sobre función y secuencia de proteínas.
Puntualmente se hará uso de bibliografía procedente de presentaciones utilizadas durante la exposición en congresos de oncología [8].
5.2. Materiales
Los materiales para el desarrollo del trabajo han consistido fundamentalmente en software de visualización de estructuras tridimensionales en formato PDB. A continuación se citan sus nombres y respectivas versiones:
- Jmol Versión 13.0
- UCSF Chimera Versión 1.10.2 64-bit
- JSmol Versión 14.4.1 2016 (Visualizador para navegador)
- Google Chrome Versión 49.0.2623.87
- Proteopedia: portal en línea de carácter público que permite la publicación de contenidos relacionados con proteínas y otras moléculas. El presente trabajo contará con una versión en línea publicada en esta plataforma, permitiendo una fácil visualización de los modelos tridimensionales a los que se hará mención posteriormente.
Para la representación de las estructuras, análisis y comprensión tridimensional se han empleado fundamentalmente los dos primeros programas. Cabría destacar su utilidad para descubrir las diferentes interacciones que se establecen entre ligandos y residuos: puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, etc.. Por otra parte, para la virtualización de los contenidos se emplea la plataforma Proteopedia (http://www.proteopedia.org), y que contiene una versión complementaria al informe impreso.
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