User:Carlos Vázquez García/TFG/Parte6
From Proteopedia
6.3. Mutaciones en K-RAS
Las mutaciones en K-RAS son una cuestión de excepcional relevancia en las enfermedades neoplásicas, pues son dianas terapéuticas en el tratamiento oncológico. Por ello en este trabajo destinaremos este capítulo final a hablar de las mismas.
Las mutaciones de una proteína son consecuencia de la alteración del material genético presente en el núcleo celular. Este hecho se produce de forma aleatoria innumerables veces en la vida de un organismo, permitiendo la evolución, pero al mismo tiempo la aparición de enfermedad. Por fortuna, en la especie humana existen numerosos procesos de control que ayudan a evitar y corregir las mutaciones. Sin embargo, cuando las mutaciones aparecen y no son corregidas en genes críticos como el que codifica esta proteína, existe una probabilidad elevada de que aparezca una de las enfermedades que azota con dureza a nuestra civilización, el cáncer. La proteína K-RAS está involucrada en procesos malignos como la leucemia, el cáncer gástrico, cáncer de páncreas y colon, entre otros. En la práctica clínica el diagnóstico del estado mutacional de K-RAS es vital para predecir una respuesta terapéutica frente a anticuerpos monoclonales como Cetuximab y Paninitumab, que se unen al receptor del factor de crecimiento epidérmico o (EGFR en inglés) impidiendo la activación de K-RAS (en estado nativo) cascada abajo [8].
Sin embargo, cuando K-RAS se encuentra mutada en su conformación activa la cascada de señalizaciones está activada permanentemente provocando la división celular de forma incontrolada. Por ello, algunas investigaciones se focalizan en encontrar ligandos que sean capaces de unirse a la proteína mutada a modo de recuperar su conformación inactiva, abriendo de este modo una nueva línea de tratamiento en los pacientes oncológicos. Este mecanismo se encuentra esquematizado en la figura número 2 de este trabajo.
Comentadas las ideas anteriores que justifican la importancia del análisis estructural de las mutaciones, es momento de exponer algunas de ellas.
6.3.1. Leucemia
Una de las mutaciones más frecuentes es la que ocurre en la posición 10, producida por una inserción de guanina (G -> GG) [3]. Esta mutación provoca que la actividad GTPasa disminuya, es decir, que el GTP está más tiempo en el bolsillo de la proteína y por tanto favoreciendo la conformación activa [3]. En términos cinéticos esto se traduce en que la velocidad de disociación del GDP aumenta y la del GTP disminuye.
6.3.2. Cáncer de pulmón
La sustitución de glicina por serina o acido aspártico en posición 12 es uno de los fenómenos que pueden dar lugar al comienzo de esta enfermedad [11]. La posición 12 ocupada por glicina es partícipe del bolsillo de la proteína, con lo cual se puede predecir una alteración funcional. Esta mutación también puede darse en cáncer gástrico para el que dedicamos el siguiente subapartado.
6.3.3. Cáncer gástrico
Para esta enfermedad neoplásica se ponen de manifiesto más posibles mutaciones en comparación con los dos ejemplos anteriores:
| Posición 5 | sustitución de Lisina por Asparagina |
| Posición 12 | sustitución de glicina por ácido aspártico, serina o valina |
| Posición 13 | sustitución de glicina por ácido aspártico |
| Posición 59 | sustitución de alanina por treonina |
Tabla 4. Sustituciones de aminoácidos en el bolsillo susceptibles de generar cáncer gástrico [11].
Revisando la tabla 3, y verificando estas 4 mutaciones, los aminoácidos en posición 12, 13 y 59 son participantes del bolsillo principal. Esto vuelve a reforzar la idea de que la alteración estructural implica una alteración espacial y por lo tanto también funcional.
7. Conclusiones
1.- El estudio de la estructura de las proteínas es sin duda una de las principales herramientas para comprender sus funciones. Gracias a la secuenciación y a la cristalización de las mismas se puede realizar un análisis que permita correlacionar datos físicos, químicos y biológicos.
2.- A lo largo de este trabajo se ha podido ilustrar de manera asequible que la función de una proteína está estrechamente ligada a su estructura. De aquí se deduce, que una alteración estructural puede conducir a una alteración de la función. Del mismo modo, un abordaje estructural puede conducir a la restauración de la función, siendo esta estrategia en K-RAS una vía prometedora en el tratamiento del cáncer.
3.- Aunque el abordaje de este trabajo se realiza de manera sencilla, la conceptualización y razonamiento adquiridos durante el Grado en Farmacia se muestran útiles para acometer investigaciones prácticas como la aquí realizada.
