Structure 3D du médicament anti-Alzheimer, Aricept, en complexe avec l'acétylcholinesterase
(voir aussi AChE bivalent inhibitors (Part II))
Contexte
Plusieurs inhibiteurs de la cholinesterase sont soit utilisés pour le traitement des symptomes de la maladie d'Alzheimer, soit sont au stage d'essais cliniques avancés. Le E2020, commercialisé sous le nom de Aricept, est un membre d'une grande famille d'inhibiteurs de l'acétylcholinesterase acetylcholinesterase (AChE) basés sur le N-benzylpiperidine, développé, synthétisé et évalué par la Société Eisai au Japon. Ces inhibiteurs ont été conçus sur la base des études de QSAR avant la résolution de la structure 3D de l'AChE de Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Il améliore significativement la performance, dans des modèles animaux, de l'hypofonction cholinergique et a une affinité élevée pour l'AChE, se liant aussi bien à l'AChE de l'anguille électrique qu'à celle de la souris dans la gamme du nanomolaire.
Résultats
La structure par radio-cristallographie du complexe E2020-TcAChE montre que le E2020 a une le long de la gorge du site actif, s'étendant du sous-site anionique () du site actif en bas, au site anionique périphérique () en haut, via des interactions d'empilement aromatiques avec des acides aminés aromatiques conservés. Cependant, le E2020 n'interagit pas directement avec la triade catalytique ou avec le 'trou oxyanion', mais seulement de manière au travers de molécules du solvant.
Conclusions
La structure cristallographique montre, a posteriori, que le design de l'E2020 a utilisé plusieurs caractéristiques importantes de la gorge du site actif de l'AChE ainsi qu'un haut degré de sélectivité pour l'AChE comparée à celle pour la butyrylcholinesterase (BChE). Elle met aussi en évidence des zones de vide dans la gorge qui ne sont pas occupées par l'E2020 et pourraient fournir des sites pour des modifications potentielles de l'E2020 afin de produire des médicaments avec des profils pharmacologiques améliorés.
Au sujet de cette structure
1EVE est une structure de protéine seule de séquence de Torpedo californica avec NAG et E20 comme ligands. Active en tant qu'Acetylcholinesterase, avec le numéro EC 3.1.1.7. Des informations cristallographiques complètes sont disponibles sur OCA.
