Sandbox pah
From Proteopedia
(Difference between revisions)
| Line 7: | Line 7: | ||
<div dir='rtl'><scene name='Sandbox_pah/Monomer_pah/2'>לחץ כאן </scene> לצפיה במבנים השניוניים של החלבון - שים לב לסלילי אלפא הצבועים בסגול ולמשטחי ביתא הצבועים בצהוב.</div> | <div dir='rtl'><scene name='Sandbox_pah/Monomer_pah/2'>לחץ כאן </scene> לצפיה במבנים השניוניים של החלבון - שים לב לסלילי אלפא הצבועים בסגול ולמשטחי ביתא הצבועים בצהוב.</div> | ||
<div dir='rtl'> המונומר נושא 3 דומיינים: </div> | <div dir='rtl'> המונומר נושא 3 דומיינים: </div> | ||
| - | <div dir='rtl'> 1. דומיין רגולטורי (מהקצה ה -N טרמינלי ועד לחומצה אמינית 142) - מרכב מסלילי אלפא ומשטחי ביתא היוצרים מוטיב סנדוויץ. רצף החומצות האמיניות 19-33 יוצר מבנה המפקח על הגישה לאתר הפעיל. </div> | + | <div dir='rtl'> 1. דומיין רגולטורי (מהקצה ה -N טרמינלי ועד לחומצה אמינית 142) - מרכב מסלילי אלפא ומשטחי ביתא היוצרים מוטיב סנדוויץ. רצף החומצות האמיניות 19-33 יוצר מבנה המפקח על הגישה לאתר הפעיל.האיזור מסומן בצהוב על התמונה </div> |
<div dir='rtl'> 2. דומיין קטליטי - (חומצות אמיניות 143 - 410) - מרכב מ-13 סלילי אלפא ומ- 8 משטחי ביתא היוצרים מבנה דמוי סל המהווה את האתר הפעיל. האתר הפעיל מרכב מ-34 חומצות אמיניות, רובן הידרופוביות, מלבד 3 שיירים טעונים של החומצה הגלוטמית , 2 שיירים טעונים של היסטידין וחומצה אמינית אחת מסוג טירוזין. בנוסף מצוי באתר הפעיל [http://he.wikipedia.org/wiki/קופקטור הקופקטור] טטרהידרוביופטרין BH4. ( <scene name='Sandbox_pah/Pah_monomer_with_bh4_and_fe/3'>לחץ כאן </scene> למבנה תלת מימדי של המונומר עם הדגשת ה- BH4). בתחתית האתר הפעיל ממוקם יון ברזל הקשור להיסטידין 285, היסטידין 290 וחומצה גלוטמית 330 ( | <div dir='rtl'> 2. דומיין קטליטי - (חומצות אמיניות 143 - 410) - מרכב מ-13 סלילי אלפא ומ- 8 משטחי ביתא היוצרים מבנה דמוי סל המהווה את האתר הפעיל. האתר הפעיל מרכב מ-34 חומצות אמיניות, רובן הידרופוביות, מלבד 3 שיירים טעונים של החומצה הגלוטמית , 2 שיירים טעונים של היסטידין וחומצה אמינית אחת מסוג טירוזין. בנוסף מצוי באתר הפעיל [http://he.wikipedia.org/wiki/קופקטור הקופקטור] טטרהידרוביופטרין BH4. ( <scene name='Sandbox_pah/Pah_monomer_with_bh4_and_fe/3'>לחץ כאן </scene> למבנה תלת מימדי של המונומר עם הדגשת ה- BH4). בתחתית האתר הפעיל ממוקם יון ברזל הקשור להיסטידין 285, היסטידין 290 וחומצה גלוטמית 330 ( | ||
| - | <scene name='Sandbox_pah/Pah_monomer_with_bh4_and_fe/5'> לחץ כאן </scene> לצפיה באתר הפעיל בהגדלה - שים לב ליון הברזל המסומן בורוד ). </div> | + | <scene name='Sandbox_pah/Pah_monomer_with_bh4_and_fe/5'> לחץ כאן </scene> לצפיה באתר הפעיל בהגדלה - שים לב ליון הברזל המסומן בורוד ).האיזור מסומן בירוק על התמונה </div> |
| - | <div dir='rtl'> 3. דומיין האוליגומריזציה (מחומצה אמינית 411 ועד לחומצה אמינית 452 הנמצאת בקצה ה-C טרמינלי של השרשרת) - מרכב משני משטחי ביתא אנטי מקבילים ומסליל אלפא אחד. </div> | + | <div dir='rtl'> 3. דומיין האוליגומריזציה (מחומצה אמינית 411 ועד לחומצה אמינית 452 הנמצאת בקצה ה-C טרמינלי של השרשרת) - מרכב משני משטחי ביתא אנטי מקבילים ומסליל אלפא אחד.האיזור מסומן בכחול על התמונה </div> |
| + | [[Image:Pah.png|250px ]] | ||
| + | |||
<StructureSection load='2PAH' size='400' frame='true' side='left' caption='Structure of HMG-CoA reductase (PDB entry [[1dq8]])' scene=''> | <StructureSection load='2PAH' size='400' frame='true' side='left' caption='Structure of HMG-CoA reductase (PDB entry [[1dq8]])' scene=''> | ||
| Line 27: | Line 29: | ||
===<div dir='rtl'> פעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז </div>=== | ===<div dir='rtl'> פעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז </div>=== | ||
| - | <div dir='rtl'> פנילאלנין הידרוקסילאז משתייך למשפחת חלבונים אשר מזרזים תגובת הידרוקסילציה של טבעות ארומטיות. הוא מזרז הפיכתה של פנילאלנין לטירוזין באמצעות הוספת קבוצה קרבוקסילית לטבעת. לצורך פעילותו נדרש BH4 (טטראהידרוביופטרין - תרכובת הטרוציקלית המכילה קבוצות קטו וקבוצות אמין). התוצר המתקבל מן התהליך - החומצה האמינית טירוזין - משמשת בתהליכי הסינתיזה של מוליכים עצביים מסוג קטכולאמינים. גילוי אופן פעילותו של האנזים ותפקידו בהתפתחות המחלה פנילקטונוריה (PKU) קידמו רבות את המחקר המדעי. נמצא כי קיימות יותר מ-500 מוטציות שונות בגן המקודד ליצירת פנילאלנין הידרוקסילאז אשר גורמות למחלה PKU. | + | <div dir='rtl'> פנילאלנין הידרוקסילאז משתייך למשפחת חלבונים אשר מזרזים תגובת הידרוקסילציה של טבעות ארומטיות. הוא מזרז הפיכתה של פנילאלנין לטירוזין באמצעות הוספת קבוצה קרבוקסילית לטבעת. |
| + | פנילאלנין היא חומצה אמינית חיונית שמשתתפת בתהליך יצירת נוירוטרנסמיטרים האחראיים לפעילות תקינה של המוח. | ||
| + | ניתן לקבל חומצה אמינית זו ממזון כמו מוצרי בשר, חלב וקטניות. כמו כן היא נמצאת במזונות עמילניים (כמו תפ"א, פסטב, תירס) (1) . פנילאלנין מופיע בחלב אם של יונקים ומשמש כחומר משכך כאבים ונוגד דיכאון. | ||
| + | מבנה הכימי של חומצה אמינית:</div> | ||
| + | <div dir='rtl'>[[Image:Phenylalanine.png|150px]]</div> | ||
| + | <div dir='rtl'> חומצה אמינית זו מסונתזת ע"י יצורים חיים כמו פטריות, צמחים ומיקרואורגניזמים אחרים ולא מסונתזת בגוף האדם, לכן האדם חייב לקבל אותה ממזון. (2) | ||
| + | שימושים נוספים בפנילאלנין: | ||
| + | משתמשים בפנילאלנין כתוסף מזון לבעלי חיים, לספורטאים, לייצור אספרטאם (ממתיק מלאכותי למשקאות מוגזים, גומי לעיסה ומזון אחר). | ||
| + | |||
| + | טירוזין הוא חומצה אמינית המשמשת לתהליכים שונים בגוף ובמיוחד ידועה כבסיס להורמון תירוקסין המופרש מבלוטת התריס ואחראי על חילוף החומרים בגוף. (3) | ||
| + | חומצה אמינית זו מתקבלת ע"י פירוק של חומצה אמינית פנילאלנין ע"י אנזים פניל אלאנין הידרוקסילאז ולכן אינה חיונית (אין צורך בצריכת מזון כלשהו בכדי לספק אותה). | ||
| + | חומצה אמינית טירוזין נמצאת במזון כמו סויה, עוף ותרנגול הודו, דגים, בוטנים, שקדים, אבוקדו, בננות, חלב ומוצריו (בעיקר גבינה צהובה, יוגורט וגבינת קוטג'), שעועית, פול, גרעיני דלעת, גרגירי שומשום וכן תוספי תזונה שונים. | ||
| + | </div> | ||
| + | <div dir='rtl'>[[Image:Tyrosine chem.png|150px]]</div> | ||
| + | <div dir='rtl'> מטרת פירוק הפנילאלנין ליצירת טירוזין היא סילוק הפנילאלנין מהגוף ולא יצירת הטירוזין. בד"כ אין מחסור בטירוזין מהתזונה, וגם אין בעיה של סילוק הטירוזין - הוא מתפרק ויוצא מהגוף במהלך מעגל קרבס. | ||
| + | טירוזין הוא חומר שממנו נוצר חומר פעיל וחשוב נוסף - DOPA שהוא מקור הקטכולאמינים (דופאמין, אדרנלין, נוראדרנלין) וגם מקור למלנין (פיגמנט של העור) . </div> | ||
| + | |||
| + | <div dir='rtl'>[[Image:Pah_need.png]]</div> | ||
| + | |||
| + | |||
| + | <div dir='rtl'> לצורך פעילותו נדרש BH4 (טטראהידרוביופטרין - תרכובת הטרוציקלית המכילה קבוצות קטו וקבוצות אמין). התוצר המתקבל מן התהליך - החומצה האמינית טירוזין - משמשת בתהליכי הסינתיזה של מוליכים עצביים מסוג קטכולאמינים. גילוי אופן פעילותו של האנזים ותפקידו בהתפתחות המחלה פנילקטונוריה (PKU) קידמו רבות את המחקר המדעי. נמצא כי קיימות יותר מ-500 מוטציות שונות בגן המקודד ליצירת פנילאלנין הידרוקסילאז אשר גורמות למחלה PKU. | ||
בדיקת גוטרי היא בדיקת דם שנערכת בקרב יילודים. בבדיקה נבדקת רמת החומצה האמינית פנילאלנין בדם, וכבר בדם של יילוד בן יומיים ניתן לזהות רמות גבוהות של פנילאלנין בדם, המעידות על חסר באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז. | בדיקת גוטרי היא בדיקת דם שנערכת בקרב יילודים. בבדיקה נבדקת רמת החומצה האמינית פנילאלנין בדם, וכבר בדם של יילוד בן יומיים ניתן לזהות רמות גבוהות של פנילאלנין בדם, המעידות על חסר באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז. | ||
[[Image:Mechanismpart1.png]] | [[Image:Mechanismpart1.png]] | ||
| - | + | ||
| - | + | ||
[[Image:Pah_meh.png ]] | [[Image:Pah_meh.png ]] | ||
| - | + | ||
| - | + | </div> | |
===<div dir='rtl'> מוטציות הפוגעות בפעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז </div>=== | ===<div dir='rtl'> מוטציות הפוגעות בפעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז </div>=== | ||
Revision as of 08:37, 28 February 2013
Contents |
PAH פנילאלנין הידרוקסילאז
החלבון הוא אנזים המיוצר בכבד ותפקידו לזרז את התגובה שבה החומצה האמינית פנילאלנין הופכת לחומצה האמינית טירוזין. החומצה האמינית פנילאלנין הינה אחת מן החומצות האמיניות החיונית בגוף האדם (חומצה אמינית חיונית היא חומצה אמינית שגוף האדם אינו מייצר בעצמו ועליו לקבל אותה ממקורות מזון חיצוניים). תפקיד החלבון הוא לסלק מן הגוף עודפים של פנילאלנין ע"י הפיכתה, כאמור, לטירוזין. אם חל שיבוש בפעילות החלבון, או שקיים פגם בתהליך ייצורו, יצטברו עודפים של החומצה האמינית פנילאלנין בגוף. תופעה זו עלולה לפגוע במערכת העצבים ולגרום לפיגור שכלי. המחלה פנילקטונוריה היא מחלה תורשתית קשה המאופיינת בתופעות אלו, ונגרמת בשל חסר באנזים .
מבנה החלבון
ניתן למצוא את האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז בשלושה מבנים שונים - , וכטטרמר (מודל של טטרמר מופיע בתמונה השמאלית למטה). בטרם נענה על השאלה איזה מן המבנים הוא המבנה הפעיל, נתאר את המבנה של שרשרת מונומרית אחת.
מבנה המונומר של פנילאלנין הידרוקסילאז
יחידת המבנה הבסיסית של החלבון הינה המרכב מכ-450 חומצות אמיניות.
לצפיה במבנים השניוניים של החלבון - שים לב לסלילי אלפא הצבועים בסגול ולמשטחי ביתא הצבועים בצהוב.
המונומר נושא 3 דומיינים:
1. דומיין רגולטורי (מהקצה ה -N טרמינלי ועד לחומצה אמינית 142) - מרכב מסלילי אלפא ומשטחי ביתא היוצרים מוטיב סנדוויץ. רצף החומצות האמיניות 19-33 יוצר מבנה המפקח על הגישה לאתר הפעיל.האיזור מסומן בצהוב על התמונה
2. דומיין קטליטי - (חומצות אמיניות 143 - 410) - מרכב מ-13 סלילי אלפא ומ- 8 משטחי ביתא היוצרים מבנה דמוי סל המהווה את האתר הפעיל. האתר הפעיל מרכב מ-34 חומצות אמיניות, רובן הידרופוביות, מלבד 3 שיירים טעונים של החומצה הגלוטמית , 2 שיירים טעונים של היסטידין וחומצה אמינית אחת מסוג טירוזין. בנוסף מצוי באתר הפעיל הקופקטור טטרהידרוביופטרין BH4. ( למבנה תלת מימדי של המונומר עם הדגשת ה- BH4). בתחתית האתר הפעיל ממוקם יון ברזל הקשור להיסטידין 285, היסטידין 290 וחומצה גלוטמית 330 (
לצפיה באתר הפעיל בהגדלה - שים לב ליון הברזל המסומן בורוד ).האיזור מסומן בירוק על התמונה
3. דומיין האוליגומריזציה (מחומצה אמינית 411 ועד לחומצה אמינית 452 הנמצאת בקצה ה-C טרמינלי של השרשרת) - מרכב משני משטחי ביתא אנטי מקבילים ומסליל אלפא אחד.האיזור מסומן בכחול על התמונה
| |||||||||||
גרף רמצ'נדראן של מונומר
מניתוח נוכל להשלים מידע על המבנים השניוניים המרכיבים מונומר של פנילאלנין הידרוקסילאז.
באיזור השמאלי העליון, מסומנים כנקודות צהובות על הגרף, מופיעים משטחי ביתא. ניתן לזהות את משטחי הביתא המסומנים בצהוב גם במודל התלת מימדי של .
באיזור השמאלי התחתון, מסומנים כנקודות ורודות על הגרף, מופיעים סלילי אלפא הניתנים לזיהוי בצבע דומה גם במודל התלת מימדי של .
המבנה הרביעוני של פנילאלנין הידרוקסילאז
מבנה רביעוני של חלבון נוצר כאשר שרשרות חלבון בעלות מבנה שלישוני מתאחדות ויוצרות אוליגומר. פנילאלנין הידרוקסילאז מאופיין בשני מבנים רביעונים פעילים הנמצאים בשוו"מ - מבנה של ומבנה של טטרמר (מודל של טטרמר מופיע בתמונה השמאלית למעלה). שני המבנים פעילים בזירוז התגובה להפיכת פנילאלנין לטירוזין, אך פעילותו של הדימר יעילה פחות מזו של הטטרמר.
צפיה בדימר ובטטרמר מאפשרת הבנה של האופן בו נוצר המבנה הרביעוני של פניל אלנין הידרוקסילאז. כאמור, בדומיין האחראי לאוליגומריזציה ישנו סליל אלפא. בתהליך יצירת הדימר והטטרמר נצמדים סלילי האלפא של המונומרים השונים אלו לאלו ובאמצעות שחלוף דומיינים יוצרים מבנה של סליל מלופף. באופן הזה מתקבל מבנה רביעוני פעיל של החלבון פנילאלנין הידרוקסילאז, ומתאפשר תפקודו כזרז. פעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז
פנילאלנין הידרוקסילאז משתייך למשפחת חלבונים אשר מזרזים תגובת הידרוקסילציה של טבעות ארומטיות. הוא מזרז הפיכתה של פנילאלנין לטירוזין באמצעות הוספת קבוצה קרבוקסילית לטבעת.
פנילאלנין היא חומצה אמינית חיונית שמשתתפת בתהליך יצירת נוירוטרנסמיטרים האחראיים לפעילות תקינה של המוח. ניתן לקבל חומצה אמינית זו ממזון כמו מוצרי בשר, חלב וקטניות. כמו כן היא נמצאת במזונות עמילניים (כמו תפ"א, פסטב, תירס) (1) . פנילאלנין מופיע בחלב אם של יונקים ומשמש כחומר משכך כאבים ונוגד דיכאון.
מבנה הכימי של חומצה אמינית:
חומצה אמינית זו מסונתזת ע"י יצורים חיים כמו פטריות, צמחים ומיקרואורגניזמים אחרים ולא מסונתזת בגוף האדם, לכן האדם חייב לקבל אותה ממזון. (2)
שימושים נוספים בפנילאלנין: משתמשים בפנילאלנין כתוסף מזון לבעלי חיים, לספורטאים, לייצור אספרטאם (ממתיק מלאכותי למשקאות מוגזים, גומי לעיסה ומזון אחר).
טירוזין הוא חומצה אמינית המשמשת לתהליכים שונים בגוף ובמיוחד ידועה כבסיס להורמון תירוקסין המופרש מבלוטת התריס ואחראי על חילוף החומרים בגוף. (3) חומצה אמינית זו מתקבלת ע"י פירוק של חומצה אמינית פנילאלנין ע"י אנזים פניל אלאנין הידרוקסילאז ולכן אינה חיונית (אין צורך בצריכת מזון כלשהו בכדי לספק אותה). חומצה אמינית טירוזין נמצאת במזון כמו סויה, עוף ותרנגול הודו, דגים, בוטנים, שקדים, אבוקדו, בננות, חלב ומוצריו (בעיקר גבינה צהובה, יוגורט וגבינת קוטג'), שעועית, פול, גרעיני דלעת, גרגירי שומשום וכן תוספי תזונה שונים.
מטרת פירוק הפנילאלנין ליצירת טירוזין היא סילוק הפנילאלנין מהגוף ולא יצירת הטירוזין. בד"כ אין מחסור בטירוזין מהתזונה, וגם אין בעיה של סילוק הטירוזין - הוא מתפרק ויוצא מהגוף במהלך מעגל קרבס.
טירוזין הוא חומר שממנו נוצר חומר פעיל וחשוב נוסף - DOPA שהוא מקור הקטכולאמינים (דופאמין, אדרנלין, נוראדרנלין) וגם מקור למלנין (פיגמנט של העור) .
לצורך פעילותו נדרש BH4 (טטראהידרוביופטרין - תרכובת הטרוציקלית המכילה קבוצות קטו וקבוצות אמין). התוצר המתקבל מן התהליך - החומצה האמינית טירוזין - משמשת בתהליכי הסינתיזה של מוליכים עצביים מסוג קטכולאמינים. גילוי אופן פעילותו של האנזים ותפקידו בהתפתחות המחלה פנילקטונוריה (PKU) קידמו רבות את המחקר המדעי. נמצא כי קיימות יותר מ-500 מוטציות שונות בגן המקודד ליצירת פנילאלנין הידרוקסילאז אשר גורמות למחלה PKU.
בדיקת גוטרי היא בדיקת דם שנערכת בקרב יילודים. בבדיקה נבדקת רמת החומצה האמינית פנילאלנין בדם, וכבר בדם של יילוד בן יומיים ניתן לזהות רמות גבוהות של פנילאלנין בדם, המעידות על חסר באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז.
מוטציות הפוגעות בפעילות האנזים פנילאלנין הידרוקסילאז
החלפת פרולין 281 בלויצין - פרולין מכתיבה פיתול בשרשרת הפוליפפטידית. פרולין 281 ממוקמת ליד יון הברזל ומכתיבה מבנה מרחבי מסויים. החלפתה בלויצין משנה את המבנה המרחבי של האתר הפעיל, פוגמת בפעילות האנזים וגורמת למחלה.
החלפת ארגינין 408 בטריפטופאן - ארגינין 408 מייצבת קשרי מימן בין הדומיין הקטאליטי לבין הדומיין שאחראי על אוליגומריזציה. ארגינין גם מאפשרת מיקום מדוייק של 4 מונומרים לשם שחלוף דומיינים ויצירת טטרמר. הטריפטופאן מפריעה ליצירת קשרי מימן ומשבשת את יצירת הטטרמר וגורמת בכך לסימפטומים חמורים של PKU.
החלפת חומצה גלוטאמית 76 באלנין ובגליצין - גלוטמית 76 יוצרת קשרי מימן עם היסטידין 208 ועם אספרגין 73 במונונמר אחר ובכך יוצרת דימר. החלפתה בארגינין ובגליצין שהן חומצות אמיניות הידרופוביות מונעת יצירת קשרי מימן ופוגעת ביצירת הדימר.
החלפת גליצין 46 בסרין - מאפשרת יצירת קשרי מימן במקומות לא נכונים וגורמת לעיוות במבנה השניוני של האנזים. הדבר מביא ליצירת אגרגטים של אנזים בלתי פעיל ולהתפתחות המחלה.
דימר PAH
לחזרה על מבנה של החלבון (מונומר או דימר) לחצו על קישור המתאים
מונומר PAH
מבנה המונומר: (7,8)
המונומר בנוי מ-3 דומיינים:
1. קצה N שעושה רגולציה של הדומיין (חומצות אמיניות מס' 1-142)
2. דומיין קטליטי מרכזי המכיל את אתר הקישור , BH4 ואת יון הברזל הנחוץ לקישור. BH4 מבצע תפקיד מרכזי באנזים.
3. קצה C האחראי על אוליגומריזציה של המונומרים ליצירת טטרמר כמו בתמונה למעלה (חומצות אמיניות מס'411-452)
בדוגמא הבאה תוכלו לראות את מיקום היון ברזל - צבעוני באמצע
סליל אלפא צבוע בוורוד, משטחי ביתא בצהוב ויון הברזל והאתר הפעיל צבעוני באמצע
