Asetilkolinesteraz ile kompleks oluşturan, anti-Alzheimer ilacı, Aricept’in 3 boyutlu yapısı
(Ayrıca bakınız: AChE bivalent inhibitors (Part II) )
Önbilgi
Bazı kolinesteraz inhibitörleri, Alzheimer hastalığının semptomik tedavisinde veya ileri klinik çalışmalarda kullanılmaktadır. Aricept olarak pazarlanan, N-benzilpiperidin tabanlı asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ailesinin bir üyesi olan E2020, Japonya’da bulunan Eisai şirketi tarafından geliştirilmekte, sentezlenmekte ve değerlendirilmektedir. Bu inhibitörler, Torpedo californica AChE (TcAChE) (1ea5) ‘nin 3 boyutlu yapısının izahından önce, QSAR çalışmaları temel alınarak dizayn edilmiştir. Bu inhibitör hayvan modellerinde kolinerjik hipofonksiyonun performansını anlamlı şekilde artırmaktadır ve AChE için yüksek afiniteye sahiptir; nanomolar düzeyde, elektrik yılan balığı ve fare AChElerinin her ikisine bağlanmaktadır.
Bulgular
E2020-TcAChE kompleksinin X-ray yapısı, E2020’nin aktif bölge oluğu boyunca, aktif bölgenin aniyonik alt biriminden (), alttaki periferal aniyonik bölgeye ('un yanı) uzanan, tepede ,korunmuş aromatik asit rezidüleri ile aromatik kümelenme etkileşimleri üzerinden sahip olduğunu gösterir. E2020, direkt olarak katalitik triad veya 'oksianyon boşluğu' ile etkileşime girmezken, ancak solvent moleküller üzerinden interaksiyona girer.
Sonuçlar
X-ray yapısı; deney sonucu elde edilen bilgilere göre, Bütürilkolinesteraz (BChE)’a karşı AChE için yüksek seçicilik ve afiniteye sahip bir ilaç üretmek için, E2020 tasarımının, AChE’nin aktif bölgesindeki bazı önemli özelliklerinden yararlandığını gösterir. Ayrıca oluk içindeki boşlukların, gelişmiş farmakolojik profillerde ilaçlar üretebilmek için, E2020 tarafından işgal edilmediklerini ve E2020'nin potansiyel modifikasyonları için bölge sağlayabildiğinide tanımlar.Ayrıca oluk içindeki boşlukların E2020 tarafından işgal edilmediklerini ve gelişmiş farmakolojik profillerde ilaçların üretimi için E2020'nin potansiyel modifikasyonlarına uygun bölge sağlayabildiğinide tanımlar.
Bu Yapı Hakkında
1EVE, NAG ve E20 ligandlarına sahip dizisi Torpedo californica’ya ait bir protein yapısıdır. Aktif olarak Asetilkolinesteraz, EC numarası 3.1.1.7dir. Tam kristalografik bilgi OCA‘dan edinilebilir.
