Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (Czech)

3D struktura léčiva Alzheimerovy choroby Aricept, komplex s acetylcholinesterasou (viz též AChE bivalent inhibitors (Part II))

Úvod

Několik inhibitorů cholinesteráz se buď již využívá k léčení symptomů Alzheimerovy choroby, nebo jsou v pokročilých stádiích klinických studií. E2020, označována jako Aricept, je členem velké rodiny inhibitorů acetylcholinesterázy (acetylcholinesterase) (AChE) založených na N-benzylpiperidinu. Léčivo bylo vyvinuto, syntetizováno a ověřeno japonskou firmou Eisai Company. Vytvořen byl na základě QSAR studií provedených ještě před určením 3D struktury acetylcholinesterázy Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Vykazuje výrazné účinky na modelových zvířatech s cholinergickou hypofunkcí a s nanomolární afinitou se váže k AChE, a to jak k AChE elektrického úhoře, tak AChE myši.

Výsledky

Krystalografická struktura E2020-komplex TcAChE ukazuje, že E2020 má v okolí aktivního místa, sahající od záporně nabitého residua v dolní části, až k povrchovému záporně nabitému místu () v horní části. Interakce se uskutečňuje skrze 'stacking interactions' mezi konzervovanými aromatickými aminokyselinami. E2020 však neinteraguje přímo ani s katalytickou triádou, ani s 'oxyaniontovou dírou', ale pouze .

Závěr

Struktura ukazuje, že design E2020 využil několika důležitých znaků aktivního místa AChE k vytvoření léčiva s vysokou afinitou k AChE a zároveň s vysokou mírou specificity pro AChE v porovnání s butyrylcholinesterázou (BChE). Ukazuje rovněž, která místa v aktivním centru nejsou E2020 obsazena, a mohla by tak být vhodným cílem pro další modifikace E2020 s cílem vytvořit léky s vylepšenými farmaceutickými vlastnostmi.

O struktuře

1EVE se skládá z jednoho řetězce se sekvencí z Torpedo californica. V červnu 2004 byl obrázek acetylcholinesterázy od Davida S. Goodsella vybrán jako Molecule of the Month na RCSB PDB. Kompletní krystalografické informace jsou dostupné na OCA.

Další zdroje

Pro další informace viz: Alzheimer's Disease