3D structure of anti-Alzheimer's drug, Aricept, complexed with acetylcholinesterase
(see also AChE bivalent inhibitors (Part II))
Introducció
Uns quants inhibidors de colínesterases estan sent utilitzats per al tractament simptomàtic de la enfermetat d'Alzheimer o estan en tractaments clínics avançats. E2020, comercialitzat as Aricept, és un membre d'una família d'inhibidors de l'acetilcolínesterasa (AchE) basats en N-bencilpiperidine desenvolupats, sintetitzats y evaluats per la companyia Eisai al Japó. Aquests inhibidors van ser dissenyats utilitzant estudis de QSAR (relació estructura-función quantitativa) avans de la determinació de la estructura 3D de la AChE de Torpedo californica (1ea5). L'inhibidor posés una major eficàcia en models animals d'hipofunció colinèrgica i té una alta afinitat per AchE, unint-se tant a l'anguila elèctrica como a la AChE de ratolí a concentracions de nanomolar.
Resultats
La estructura de raigs X del complex E2020- AChETc mostra que E2020 té una al centre actiu què s'estén del sublloc aniònic () del centre actiu, al fons, fins al lloc aniònic periféric (), a la part de dalt, a través d'interaccions d'apilament aromàtic amb aromàtic amino àcid residues conservats. En qualsevol cas, E2020 no interacciona directament ni amb la tríada catalítica ni amb el 'forat d'oxianió' sinó només .
Conclusions
La estructura de raigs X mostra, a posteriori, què el el disseny de E2020 es basà en característiques importants del centre actiu de AChE, per a produïr un producte tant amb alta afinitat per AChE com amb alt grau of selectivitat per AChE front a butirilcolínesterase )(BChE). A més a més, la estrucutra marca buits què no són ocupats per E2020 i prodrien proporcionars llocs per a una possible modificación of E2020 per a produir fàrmacs amb perfils farmacològics millorats.
Acerca d'aquesta estructura
1EVE is a 1 chain structure with sequence from Torpedo californica. The June 2004 RCSB PDB Molecule of the Month feature on Acetylcholinesterase by David S. Goodsell is 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Full crystallographic information is available from OCA.
Additional Resources
For additional information, see: Alzheimer's Disease
