3D struktura léčiva Alzheimerovy choroby Aricept, komplex s acetylcholinesterasou
(viz též AChE bivalent inhibitors (Part II))
Úvod
Několik inhibitorů cholinesteráz se buď již využívá k léčení symptomů Alzheimerovy choroby, nebo jsou v pokročilých stádiích klinických studií. E2020, označována jako Aricept, je členem velké rodiny inhibitorů acetylcholinesterázy (acetylcholinesterase) (AChE) založených na N-benzylpiperidinu. Léčivo bylo vyvinuto, syntetizováno a ověřeno japonskou firmou Eisai Company. Vytvořen byl na základě QSAR studií provedených ještě před určením 3D struktury acetylcholinesterázy Torpedo californica (TcAChE) (1ea5). Vykazuje výrazné účinky na modelových zvířatech s cholinergickou hypofunkcí a s nanomolární afinitou se váže k AChE, a to jak k AChE elektrického úhoře, tak AChE myši.
Výsledky
Krystalografická struktura E2020-komplex TcAChE ukazuje, že E2020 má v okolí aktivního místa, sahající od záporně nabitého residua v dolní části, až k povrchovému záporně nabitému místu () v horní části. Interakce se uskutečňuje skrze 'stacking interactions' mezi konzervovanými aromatickými aminokyselinami. E2020 však neinteraguje přímo ani s katalytickou triádou, ani s 'oxyaniontovou dírou', ale pouze .
Závěr
Struktura ukazuje, že design E2020 využil několika důležitých znaků aktivního místa AChE k vytvoření léčiva s vysokou afinitou k AChE a zároveň s vysokou mírou specificity pro AChE v porovnání s butyrylcholinesterázou (BChE). Ukazuje rovněž, která místa v aktivním centru nejsou E2020 obsazena, a mohla by tak být vhodným cílem pro další modifikace E2020 s cílem vytvořit léky s vylepšenými farmaceutickými vlastnostmi.
O struktuře
1EVE se skládá z jednoho řetězce se sekvencí z Torpedo californica. V červnu 2004 byl 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6 obrázek acetylcholinesterázy od Davida S. Goodsella vybrán jako Molecule of the Month na RCSB PDB. Kompletní krystalografické informace jsou dostupné na OCA.
Další zdroje
Pro další informace viz: Alzheimer's Disease
