Estructura 3D del fàrmac anti-Alzheimer, Aricept, acomplexat amb acetilcolínesterase
(vegeu també AChE bivalent inhibitors (Part II))
Introducció
Uns quants inhibidors de colínesterases estan sent utilitzats per al tractament simptomàtic de la enfermetat d'Alzheimer o estan en tractaments clínics avançats. E2020, comercialitzat as Aricept, és un membre d'una família d'inhibidors de l'acetilcolínesterasa (AchE) basats en N-bencilpiperidine desenvolupats, sintetitzats y evaluats per la companyia Eisai al Japó. Aquests inhibidors van ser dissenyats utilitzant estudis de QSAR (relació estructura-funció quantitativa) avans de la determinació de la estructura 3D de la AChE de Torpedo californica (1ea5). L'inhibidor posés una major eficàcia en models animals d'hipofunció colinèrgica i té una alta afinitat per AchE, unint-se tant a l'anguila elèctrica como a la AChE de ratolí a concentracions de nanomolar.
Resultats
La estructura de raigs X del complex E2020- AChETc mostra que E2020 té una al centre actiu què s'estén del sublloc aniònic () del centre actiu, al fons, fins al lloc aniònic periféric (), a la part de dalt, a través d'interaccions d'apilament aromàtic amb aromàtic amino àcid residues conservats. En qualsevol cas, E2020 no interacciona directament ni amb la tríada catalítica ni amb el 'forat d'oxianió' sinó només .
Conclusions
La estructura de raigs X mostra, a posteriori, què el el disseny de E2020 es basà en característiques importants del centre actiu de AChE, per a produïr un producte tant amb alta afinitat per AChE com amb alt grau of selectivitat per AChE front a butirilcolínesterase )(BChE). A més a més, la estrucutra marca buits què no són ocupats per E2020 i prodrien proporcionars llocs per a una possible modificación of E2020 per a produir fàrmacs amb perfils farmacològics millorats.
Acerca d'aquesta estructura
1EVE és una estructura d'una sola cadena amb seqüència Torpedo californica. El RCSB PDB de juny de 2004 Molecule of the Month té l´Acetilcolínesterase com a molécula destacada per David S. Goodsell 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Total la informació cristalogràfidca està disponible aOCA.
Fonts addicionals
Per a més inforamció visiteu: Alzheimer's Disease
