3D structure of anti-Alzheimer's drug, Aricept, complexed with acetylcholinesterase
(see also AChE bivalent inhibitors (Part II))
Giới thiệu
Vài chất ức chế Enzim Cholinesterase đang được sử dụng trong điều trị bệnh Alzheimer hoặc đang trong thử nghiệm lâm sàng. E2020, tên gọi trên thị trường là Aricept, là một thành viên trong một nhóm chất ức chế Enzim N-benzylpiperidine-based acetylcholinesterase (AChE) đã được nghiện cứu phát triển, tổng hợp và kiểm duyệt bởi công ty Eisai ở Nhật. Những chất ức chế này được thiết kế đựa trên nền tảng của nghiên cứu QSAR, và sau đó được làm sáng tỏ bằng cấu trúc 3D của AChE thuộc loài Torpedo californica (TcAChE). Chất ức chế này tác dụng rất đáng kể trên cuộc thử nghiệm ở động vật kém khả năng cholinergic và có ái lực nM đối với AChE ở lươn điện và chuột.
Kết quả
cáu trúc X-ray của phức hợp E2020-AChE chỉ ra rằng E2020 có định hướng riệng biệt dọc theo rãnh xúc tác của Enzim, kéo dài từ vùng điện âm ở đáy của rãnh xúc tác (Tryptophan84) đến vùng điện âm rìa ở đỉnh của rãnh xúc tác, thông qua sự tương tác chổng nhau của vòng
Results
The X-ray structure of the E2020-TcAChE complex shows that E2020 has a along the active-site gorge, extending from the anionic subsite () of the active site, at the bottom, to the peripheral anionic site (), at the top, via aromatic stacking interactions with conserved aromatic acid residues. E2020 does not, however, interact directly with either the catalytic triad or the 'oxyanion hole' but only .
Conclusions
The X-ray structure shows, a posteriori, that the design of E2020 took advantage of several important features of the active-site gorge of AChE, to produce a drug with both high affinity for AChE and a high degree of selectivity for AChE versus butyrylcholinesterase (BChE). It also delineates voids within the gorge that are not occupied by E2020 and could provide sites for potential modification of E2020 to produce drugs with improved pharmacological profiles.
About this Structure
1EVE is a 1 chain structure with sequence from Torpedo californica. The June 2004 RCSB PDB Molecule of the Month feature on Acetylcholinesterase by David S. Goodsell is 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Full crystallographic information is available from OCA.
Additional Resources
For additional information, see: Alzheimer's Disease
