Aricept Complexed with Acetylcholinesterase (German)
From Proteopedia
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| 1eve, resolution 2.50Å () | |||||||||
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| Ligands: | , | ||||||||
| Activity: | Acetylcholinesterase, with EC number 3.1.1.7 | ||||||||
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| Resources: | FirstGlance, OCA, RCSB, PDBsum | ||||||||
| Coordinates: | save as pdb, mmCIF, xml | ||||||||
Die dreidimensionale Struktur des anti-Alzheimer Medikaments Aricept in Komplex mit Azetylcholinesterase
(siehe auch AChE bivalent inhibitors (Part II))
Contents |
Hintergrund
Mehrere Cholinesterase Inhibitoren werden entweder bereits zur symptomatischen Behandlung von Alzheimer angewendet oder sind in klinischen Tests. E2020, vermarktet als Aricept, gehoert in die Familie der N-Benzylpiperidin acetylcholinesterase (AChE) Inhibitoren, entwickelt, produziert und getestet von der Eisai Firma in Japan. Diese Inhibitoren wurden auf Grund von QSAR Studien entwickelt bevor die 3D Struktur der Torpedo californica AChE (TcAChE) (1ea5) bekannt war. Es zeigt günstige Wirkung in Tiermodellen für cholinergische Unterfunktion und hat eine hohe Affinität für AChE, sowohl von Zitteraal als auch von Maus.
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Resultate
Die Röntgenkristallstruktur des E2020-TcAChe Komplexes zeigt E2020 in einer einzigartigen Orientierung entlang einer Furche, die von einer anionischen Stelle im aktiven Zentrum(), im Bild unten, zu einer peripheren anionischen Stelle (), im Bild oben, begrenzt ist, und in der Mitte aromatische Stapelinteraktionen mit konservierten aromatischen Seitenketten zeigt. E2020 interagiert nicht direkt mit der katalytischen Triade oder mit dem Oxyanionloch, sondern nur indirekt via Solvenzmoleküle .
Conclusions
The X-ray structure shows, a posteriori, that the design of E2020 took advantage of several important features of the active-site gorge of AChE, to produce a drug with both high affinity for AChE and a high degree of selectivity for AChE versus butyrylcholinesterase (BChE). It also delineates voids within the gorge that are not occupied by E2020 and could provide sites for potential modification of E2020 to produce drugs with improved pharmacological profiles.
About this Structure
1EVE is a 1 chain structure with sequence from Torpedo californica. The June 2004 RCSB PDB Molecule of the Month feature on Acetylcholinesterase by David S. Goodsell is 10.2210/rcsb_pdb/mom_2004_6. Full crystallographic information is available from OCA.
Additional Resources
For additional information, see: Alzheimer's Disease
Reference
Structure of acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the design of new anti-Alzheimer drugs., Kryger G, Silman I, Sussman JL, Structure. 1999 Mar 15;7(3):297-307. PMID:10368299
See 1eve (Chinese), 1eve (French), 1eve (Arabic), 1eve (Russian), 1eve (Spanish), & 1eve (Turkish).
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Karsten Theis, Jaime Prilusky, Alexander Berchansky, Joel L. Sussman
